Клинический случай приобретенная гемофилия А после введения вакцины против COVID-19

Приобретенная гемофилия А после введения вакцины от COVID-19

Вскоре после старта массовой вакцинации против COVID-19 появились данные о связанных с введением вакцины серьезных заболеваниях, таких как миокардит1, иммунная тромботическая тромбоцитопения2 и приобретенная гемофилия А3,4. В данной статье5 представлен случай развития приобретенной гемофилии А после введения инактивированной вакцины Синовак-Коронавак против COVID-19. Источник: https://jmedicalcasereports.biomedcentral.com/articles/10.1186/s13256-023-03850-z

История болезни

69-летний пациент из Туниса обратился в отделение неотложной помощи в июне 2022 года по поводу сильной боли в левой ноге, ограничивающей физическую активность, а также кровоподтека размером 5*6 см на внутренней стороне левого бедра, спонтанно появившегося за 5 дней до консультации. Пациент не имел отягощенного анамнеза. В семейном анамнезе история рака желудка (отец) и психосоциальные расстройства. 

Пациент получил вторую дозу вакцины CoronaVac от Sinovac Biotech за 30 дней до консультации. По его словам, через 3 недели после вакцинации появились небольшие кровоизлияния в коже и слизистых (экхимозы), спонтанно возникающие и исчезающие.

При физикальном обследовании было выявлены два подкожных кровоизлияния: на внутренней поверхности правого предплечья размером 15*5 см и в левой части живота размером 40*12 см (рис.1).

Рисунок 1. Экхимозное пятно на левой части живота, достигающее гребня подвздошной кости

По словам пациента, оба пятна спонтанно появились 5 дней назад. УЗИ мягких тканей выявило гиперэхогенную инфильтрацию мягких тканей на внутренней поверхности левого бедра.

Общий анализ крови продемонстрировал макроцитарную нормохромную анемию с уровнем гемоглобина 84 г/л; средний объем эритроцита при 103 fl (норма 81-103 fl); среднее содержание гемоглобина в эритроцитах 32 пг (норма 27-34 пг), гиперретикулоцитоз 130 000/мм3 (норма 25000-75 000 мм3) и нормальное количество тромбоцитов 475*109/л. По данным коагулограммы, активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ) было повышено до 100 сек. (норма 21,1-36,5 сек.) и не было скорректировано при тесте смешивания. Тест на смешивание плазмы пациента с контрольной нормальной плазмой проводится для исключения дефицитов факторов свертывания при наличии гипокоагуляции.

Пациенту был установлен предположительный диагноз приобретенной гемофилии А и начата системная кортикостероидная терапия (преднизолон 80 мг/день в течение 3 дней, затем – пероральная кортикостероидная терапия в дозе 1 мг/кг). Пациент также получал транексамовую кислоту 3 г/день и переливание эритроцитарной массы для коррекции анемии.

Также было проведено специфическое определение факторов свертывания крови. Результаты, которые были получены через 13 дней, показали изолированное снижение активности фактора FVIII (1%). Дефицит фактора FVIII был подтвержден в двух отдельных образцах. Таким образом был подтвержден диагноз приобретенной гемофилии А.

Для исключения возможных вторичных органических причин заболевания проведено КТ-исследование всего тела. Новообразований не выявлено. Скрининг на аутоиммунные заболевания (антинуклеарные антитела, антиэкстрагируемые ядерные антигены, антидвухцепочечные ДНК), волчаночный антикоагулянт и хронические инфекционные заболевания дал отрицательный результат. Пациент не принимал наркотические средства или лекарственные препараты. 

Пациенту ввели однократную дозу ритуксимаба и выписали под наблюдение врача. Последующее наблюдение показало значительное клиническое улучшение – разрешение экхимозов, отсутствие рецидива кровотечения, а также нормализацию АЧТВ через 18 дней терапии кортикостероидами в сочетании с ритуксимабом, который продлили амбулаторно. Побочные эффект терапии зарегистрированы не были.

Обсуждение

Приобретенная гемофилия А – редкое аутоиммунное заболевание, возникающее в результате продукции аутоантител против восьмого фактора свертывания крови (FVIII). Патология поражает в основном пожилых людей с частотой около 1,4 случая на 1 000 0006 и связана с высокой смертностью, особенно при отсутствии лечения. 

Приобретенную гемофилию А следует подозревать при изолированном повышении протромбинованного времени с кровотечением или без него и подтвердить обнаружением антител-ингибиторов FVIII7. Заболевание, как правило, манифестирует без идентифицируемого триггера (от 43,6% до 51,9% случаев)7. 

Известно, что приобретенная гемофилия А связана с генетической предрасположенностью, некоторыми фоновыми заболеваниями (такими как аутоиммунные расстройства, респираторные заболевания и злокачественные новообразования) и инфекциями или беременностью7,8.

На сегодняшний день не существует эффективной фармакотерапии COVID-19, несмотря на многочисленные испытания9. Оперативность в синтезе вакцин против COVID-19 наряду с разрешением на экстренное использование, предоставленным многим вакцинам, заставила усомниться в безопасности и политике вакцинации8. 

В литературе описан ряд случаев приобретенной гемофилии А, возникших после вакцинации против COVID-193,10. Доказательства причинно-следственной связи вакцинации против COVID-19 и возникновения определенных аутоиммунных явлений, вызывающих аутоиммунные заболевания, до сих пор остаются неясными и обсуждаются11.

Данный клинический случай зафиксировал первый случай развития приобретенной гемофилии А после введения инактивированной вакцины против COVID-19. Несмотря на то что появление антител-ингибиторов FVIII после вакцинации может быть случайным событием, по мнению авторов данной статьи, связь между введением вакцины и развитием приобретенной гемофилии А с учетом анамнестических, клинических, биологических данных, а также временем появления симптомов и вакцинацией, можно считать доказанной. Это также подтверждается отсутствием общих причин развития приобретенной гемофилии А у данного пациента (отсутствие в анамнезе кровотечений, отрицательный аутоиммунный скрининг, отсутствие злокачественных новообразований). 

На сегодняшний день не рекомендуется проводить скрининг на признаки приобретенной гемофилии А после вакцинации против CIVID-19. Важная роль в своевременном выявлении осложнений и серьезных заболеваний отводится самоконтролю состояния пациента после вакцинации. Помимо появления после вакцинации спонтанных и неконтролируемых кровотечений клиницисты должны быть насторожены в отношении приобретенной гемофилии А при наличии изолированного удлиненного АЧТВ. Неотложная терапия, в частности, при неконтролируемом кровотечении, основана на введении активированного рекомбинантного FVII или активированного протромбинового комплекса12,13. В основе терапии лежит эрадикация антител-ингибиторов FVIII с помощью иммунодепрессантов, в частности, кортикостероидов, ритуксимаба и циклофосфамида14,15.

Хотя польза, получаемая от вакцинации, намного превышает риски, поствакцинальный контроль важен для выявления потенциальных редких побочных эффектов. Клиницисты должны быть насторожены в отношении приобретенной гемофилии А при увеличении протромбинового времени со спонтанными кровотечениями или без них.

Источники:

1. Chen JH, Ikwuanusi IA, Bommu VJL, Patel V, Aujla H, Kaushik V, et al. COVID-19 Vaccine-related myocarditis: a descriptive study of 40 case reports. Cureus. 2019;14(1): e21740.
2. Ben Saida I, Maatouk I, Toumi R, Bouslama E, Ben Ismail H, Ben Salem C, et al. Acquired thrombotic thrombocytopenic purpura following inactivated COVID-19 vaccines: two case reports and a short literature review. Vaccines. 2022;10(7):1012.
3. Leone MC, Canovi S, Pilia A, Casali A, Depietri L, Fasano T, et al. Four cases of acquired hemophilia A following immunization with mRNA BNT162b2 SARS-CoV-2 vaccine. Thromb Res. 2022;211:60–2.
4. Al Hennawi H, Al Masri MK, Bakir M, Albarazi M, Jazaeri F, Almasri TN, et al. Acquired hemophilia A Post-COVID-19 vaccination: a case report and review. Cureus. 2019;14(2): e21909.
5. Emna B et al. Acquired hemophilia A following COVID-19 vaccine: a case report. Journal of Medical Case Reports. 2023; 17(1):125.
6. Nowak KM, Carpinteiro A, Szalai C, Saner FH. Acquired Hemophilia A: a permanent challenge for all physicians. Medicines. 2022;9(3):21.
7. Pishko AM, Doshi BS. Acquired hemophilia A: current guidance and experience from clinical practice. J Blood Med. 2022;13:255–65.
8. Murali A, Wong P, Gilbar PJ, Mangos HM. Acquired Hemophilia A following Pfizer-BioNTech SARS CoV-2 mRNA vaccine, successfully treated with prednisolone and rituximab. J Oncol Pharm Pract Off Publ Int Soc Oncol Pharm Pract. 2022;28(6):1450–3.
9. Yaghoubi A, Amel Jamehdar S, Movaqar A, Milani N, Soleimanpour S. An effective drug against COVID-19: reality or dream? Expert Rev Respir Med. 2021;15(4):505–18.
10. Walach H, Klement RJ, Aukema W. The Safety of COVID-19 vaccinations—we should rethink the policy. Vaccines. 2021;9(7):693.
11. Melmed A, Kovoor A, Flippo K. Acquired hemophilia A after vaccination against SARS-CoV-2 with the mRNA-1273 (Moderna) vaccine. Bayl Univ Med Cent Proc. 2022;35(5):683–5.
12. Chen Y, Xu Z, Wang P, Li XM, Shuai ZW, Ye DQ, et al. New-onset autoimmune phenomena post-COVID-19 vaccination. Immunology. 2022;165(4):386–401.
13. Rinaldi I, Prasetyawaty F, Fazlines S, Winston K, Samudera Nurrobi YA, Leoni J, et al. Diagnosis and management of acquired hemophilia a: case reports and a literature review. Case Rep Med. 2021;2021: e5554664.
14. Tiede A, Zieger B, Lisman T. Acquired bleeding disorders. Haemophilia. 2022;28(S4):68–76.
15. Tiede A, Collins P, Knoebl P, Teitel J, Kessler C, Shima M, et al. International recommendations on the diagnosis and treatment of acquired hemophilia A. Haematologica. 2020;105(7):1791–801.

^{Image be Freepik}