Фармакология β-адреноблокаторов. Таблица с препаратами

Информация предназначена исключительно для фармацевтических и медицинских специалистов.

Начиная с 60-х годов прошлого века, ß-адреноблокаторы (БАБ) применяются в клинической практике при широком спектре сердечно-сосудистых заболеваний. Как они работают, какие эффекты проявляют, чем отличаются – поговорим об этом подробней.

Немного предыстории

История БАБ началась в 1930 году, когда было обнаружено, что при помещении сердечной мышцы в среду с катехоламинами (тогда были доступны изопротеренол и изадрин) сила сокращений значительно увеличивается. Это означало, что медиаторы симпатической системы влияют на функцию сердца1. Затем возникла гипотеза о существовании α- и β-адренорецепторов, и в середине 50-х годов появилась идея борьбы с ишемией миокарда за счет фармакологической блокады симпатических влияний. 

Спустя 10 лет появился первый препарат группы БАБ – протеналол. Он обеспечил повышение толерантности к нагрузкам у пациентов со стабильной стенокардией, уменьшение частоты сердечных сокращений, но при длительном применении оказывал тератогенное действие, поэтому был снят с регистрации2. Место протеналола быстро заняли новые представители группы во главе с пропранололом. Вскоре были открыты подтипы β1- и β2-адренорецепторов и разработана концепция селективной β1-адреноблокады.

В 1988 году за открытие важных принципов фармакотерапии, в частности, препаратами группы БАБ была присвоена Нобелевская премия шотландскому фармакологу, профессору Джеймсу Блэку.

Эффекты, обусловленные стимуляцией β-адренорецепторов3,4

Обратим внимание на то, что БАБ проявляют эффекты, противоположные таковым при связывании с β-адренорецепторами.

Классификация БАБ

В клинической практике применяют более десятка БАБ, которые подразделяют на несколько групп3,4:

1. По селективности действия

Препараты, действующие на β1- и β2-адренорецепторы, неселективные – пропранолол, надолол

Препараты, действующие на β1-адренорецепторы, кардиоселективные – атенолол, метопролол, бисопролол, небиволол и др.

1. По симпатомиметической активности

Препараты с внутренней симпатомиметической активностью – пиндолол

Препараты без внутренней симпатомиметической активности – пропранолол, надолол, метопролол, бисопролол, небиволол

1. По мембраностабилизирующему эффекту

Препараты с мембраностабилизирующим эффектом (обеспечивают снижение проницаемости мембран для Na+ и K+) – пропранолол, пиндолол, талинолол

Препараты без мембраностабилизирующего эффекта – надолол

1. По механизму действия

Препараты, блокирующие α- и β-адреноблокаторы – лабеталол

Препараты, неселективно блокирующие β-адренорецепторы и α1-адренорецепторы – карведилол

Препараты, неселективно блокирующие β-адренорецепторы и стимулирующие α2-адренорецепторы – лилевалол

Препараты, высокоселективно блокирующие β1-адренорецепторы и проявляющие прямой вазодилатирующий эффект, связанный с активацией системы монооксида азота эндотелиального происхождения – небиволол.

Еще одна классификация, предложенная M. R. Bristow в 1998 году, предполагает разделение БАБ на три поколения3.

• I поколение – неселективные β1/ β2-адреноблокаторы – пропранолол, тимолол
• II поколение – кардиоселективные β1/ β2-адреноблокаторы – атенолол, метопролол, бисопролол
• III поколения – БАБ с вазодилатирующим эффектом – карведилол, небиволол.

Фармакокинетика и фармакодинамика БАБ

Фармакокинетику БАБ определяют жиро- и водорастворимость. Жирорастворимые БАБ – бетаксолол, карведилол, метопролол, окспренолол, пропранолол, небиволол, тимолол быстро всасываются в ЖКТ (более 90%), подвергаются метаболической трансформации в печени. Поэтому у пациентов со сниженным печеночным кровотоком (например, у пожилых людей, при выраженной сердечной недостаточности, заболеваниях печени) дозы БАБ должны быть снижены3-5. 

Водорастворимые БАБ – атенолол, соталол всасываются в ЖКТ не полностью (на 30-70%), выводятся, как правило, в неизмененном виде и лишь в незначительной степени (не более 20%) подвергаются биотрансформации в печени3-5. 

Жиро- и водорастворимые БАБ – бисопролол, пиндолол — выводятся в равной степени как печенью после биотрансформации, так и почками в неизмененном виде. Эти препараты, как правило, имеют незначительный период полувыведения (от 3 до 12 часов), но эффекты, обусловленные блокадой β-адренорецепторов, могут быть продолжительными, причем они являются дозозависимыми3-5. 

Характеристики жиро- и водорастворимых БАБ3-5

Эффекты БАБ

Блокада β-адренорецепторов уменьшает активность аденилатциклазы, благодаря чему снижается внутриклеточная концентрация кальция, клетка расслабляется и становится менее возбудимой. Рассмотрим основные эффекты БАБ на разные органы и ткани3,4.

Миокард3-5

БАБ уменьшают симпатические влияния на сердечно-сосудистую систему, снижают артериальное давление. Также снижается частота сердечных сокращений, сократимость миокарда и его потребность в кислороде, что обеспечивает антиангинальную активность препаратов. В ответ на физическую или психоэмоциональную нагрузку БАБ способствуют стабилизации лизосомальных мембран, повышению устойчивости клеток к ишемии. За счет способности устранять адренергические влияния на сердце БАБ оказывают антиаритмическое действие.

Почки3-5

При блокаде БАБ на 60% снижается продукция ренина, что сопровождается снижением активности ренин-ангиотензиновой системы и снижением АД.

Сосуды3-5

Блокада β2-адренорецепторов приводит к преобладанию сосудосуживающих влияний α-адренорецепторов и повышению тонуса периферических сосудов. Впоследствии тонус сосудов возвращается к норме или снижается (вазодилатация), что объясняет механизм долгосрочного гипотензивного действия БАБ3-5. Гипотензивный эффект БАБ обусловлен уменьшением частоты и силы сердечных сокращений, снижением сердечного выброса, уменьшением секреции и концентрации ренина и некоторыми другими механизмами3-5.

Кровь

БАБ угнетают агрегацию тромбоцитов и способствуют тому, что эритроциты лучше «отдают» кислород ишемизированным клеткам3-5.

ЦНС

Некоторые БАБ устраняют симптомы тревожности, уменьшают тремор. Возможно развитие депрессивных расстройств, нарушение концентрации внимания, снижение скорости реакции, сонливость3-5.

Матка

БАБ усиливают сократительную активность миометрия3-5.

Бронхи, другие органы

Препараты группы БАБ увеличивают тонус бронхов, а также повышают тонус нижнего сфинктера пищевода. Этот эффект более выражен у неселективных БАБ, и его могут использовать для лечения и профилактики рефлюкс-эзофагита. БАБ способны также усиливать моторику ЖКТ, расслаблять мышцу, выталкивающую мочу, что связано с нарушением опорожнения мочевого пузыря3-5.  

Внутренняя симпатомиметическая активность

Внутренняя симпатомиметическая активность, характерная для некоторых БАБ, обеспечивает их способность частично стимулировать β-адренергические рецепторы. Таким образом, эти препараты действуют одновременно и как агонисты, и как антагонисты рецепторов, уменьшая негативные эффекты блокады рецепторов, в частности, снижение сердечного ритма, повышение тонуса бронхов и др. Этот эффект может быть полезен для пациентов с такими заболеваниями, как бронхиальная астма, хроническая обструктивная болезнь легких, а также при брадикардии12.

Показания к применению БАБ

Важнейшее показание к назначению БАБ – артериальная гипертензия. Доказано, что препараты этой группы3-5:

• обеспечивают снижение АД;
• уменьшают риск сердечно-сосудистых осложнений;
• снижают гипертрофию миокарда; 
• уменьшают смертность;
• увеличивают продолжительность жизни пациентов с артериальной гипертензией.

Исследование MAPHY6 показало, что лечение метопрололом пациентов с диастолическим давлением 100–130 мм рт. ст. в течение 5 лет обеспечивало достоверно более существенное снижение общей смертности, смертности от сердечно-сосудистых заболеваний, ИБС и инсульта по сравнению с лечением диуретиками.

При лечении артериальной гипертензии (АГ) рекомендуется отдавать предпочтение БАБ с вазодилатирующими свойствами, в частности, карведилолу, небивололу, поскольку у большинства пациентов увеличено периферическое сопротивление сосудов. Кроме того, уместно делать выбор в пользу кардиоселективных препаратов (например, бисопролол, метопролол, бетаксолол, атенолол), поскольку они оказывают менее выраженное негативное влияние на тонус периферических сосудов по сравнению с неселективными БАБ3,4. Стабильное гипотензивное действие БАБ развивается через 3-4 недели после начала приема препарата. Гипотензивный эффект усиливается в сочетании с мочегонными препаратами, блокаторами медленных кальциевых каналов, α-адреноблокаторами, ингибиторами АПФ3,4. 

Еще одно показание к назначению БАБ – ишемическая болезнь сердца. Препараты этой группы позволяют уменьшать количество приступов стенокардии и потребность в приеме нитроглицерина, улучшать переносимость физической нагрузки и снижать выраженность ишемии миокарда при ней3-5. Антиангинальный эффект БАБ сопоставим с таковым у нитратов и антагонистов кальция. Показано, что препараты этой группы не только проявляют симптоматический эффект у пациентов с ИБС, но и улучшают прогноз жизни у определенных категорий больных, в частности у пациентов после инфаркта миокарда9,10.

БАБ применяются как антиаритмики для предупреждения пароксизмов мерцания предсердий, а также для лечения пациентов с хронической сердечной недостаточностью9,10.

Нежелательные реакции и противопоказания к назначению БАБ

БАБ связаны с рядом побочных эффектов. По данным мета-анализа 15 исследований с участием более 35 тысяч пациентов, назначение БАБ7:

• достоверно не влияло на ежегодный риск появления симптомов депрессии;
• вызывало незначительное увеличение риска усталости (эквивалентно 1 дополнительному случаю усталости на 57 пациентов в год);
• приводило к увеличению частоты сексуальной дисфункции (1 дополнительный случай на 199 пролеченных пациентов в год).

Кроме того, доказано, что селективные БАБ существенно реже проявляют побочные эффекты в сравнении с неселективными3,4. Существует ряд состояний, когда применение БАБ нежелательно или невозможно. 

Все БАБ противопоказаны пациентам с бронхиальной астмой, синдромом слабости синусового узла, выраженной атриовентрикулярной блокадой и выраженной синусовой брадикардией (при частоте сердечных сокращений менее 50 ударов в минуту)3-5.

С осторожностью применяют БАБ у пациентов с обструктивными заболеваниями легких и нарушениями периферического кровообращения. Препараты этой группы не назначают при нестабильной хронической сердечной недостаточности (в то же время после ее коррекции БАБ, напротив, показаны)3-5. 

Долгое время считалось, что БАБ противопоказаны пациентам с сахарным диабетом (СД). Предполагалось, что препараты этой группы негативно влияют на гликемический контроль, увеличивают риск гипогликемии и маскируют ее проявления, замедляют восстановление уровня глюкозы после гипогликемии. Однако все эти явления характерны только для неселективных БАБ, в частности, пропранолола, а вот селективные представители лишены данных побочных эффектов11. При СД 2 типа БАБ безопасны и не уступают по эффективности ингибиторам АПФ, что подтверждают результаты исследования UK PDS8. А вот при инсулинозависимом диабете БАБ назначают с осторожностью.

Свойства отдельных БАБ, зарегистрированных в РФ3-5

Источники:

1. Gourine A., Bondar S.I., Spyer K.M. et al. Beneficial Effect of the Central Nervous System

β–Adrenoceptor Blockade on the Failing Heart // Circulation Research. 2008; 102: 633–636.

2. Barker K.N., Flynn E.A., Pepper G.A., Bates D.W., Mikeal R.L. Medication errors observed in 36

health care facilitie // Arch. Intern. Med. 2002; 162: 1897–1903.

3. Клиническая фармакология и фармакотерапия: учебник. – 3-е изд., доп. и перераб. / под ред. В.Г. Кукеса, А.К. Стародубцева. – М. : ГЭОТАР-Медиа, 2012. – 832 с.

4. Goodman & Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics, 12th Edition.

5. По данным ГРЛС на 20.03.2023.

6. Wikstrand J., Warnold I., Tuomilehto J. et al. Metoprolol versus thiazide diuretics in hypertension. Morbidity results from MAPHY study // Hypertension. 1991; 17: 570-88.

7. Ko D.T., Hebert P.R., Coffey C.S. et al. β-Blocker therapy and symptoms of depression, fatigue, and sexual dysfunction // JAMA. 2002; 288: 351–357.

8. UK Prospective Diabetes Study Group. Efficacy of atenolol and captopril in reducing risk of macrovascular and microvascular complications in type II diabetes: UKPDS 39 // BMJ 1998; 317: 713-720.

9. Явелов И.С. Применение BETA-адреноблокаторов при сердечно-сосудистых заболеваниях: современные рекомендации // Consilium medicum, 2005. Т. 7. № 11. С. 945–956.

10. Небиеридзе Д.В., Мелия А., Кулиева Г.Р. Бета-адреноблокаторы в клинической практике: все ли они одинаковы? // Кардиоваскулярная терапия и профилактика, 2007. Т. 6. № 3. С. 90–93.

11. Остроумова О. Д., Батутина А. М., Зыкова А. А. Можно ли назначать бета-блокаторы при сахарном диабете? //Consilium medicum, 2002. Т. 4. № 3. С. 136-139.

12. Frishman W. H., Saunders E. β‐adrenergic blockers //The Journal of Clinical Hypertension. 2011; 13 (9): 649.