Мелатонин – что это такое и стоит ли его принимать?

Препаратам мелатонина на фармацевтическом рынке более 25 лет. Продажи средств растут год от года, но что это: удачный маркетинг на волне ЗОЖ и биохакинга или по-настоящему эффективные снотворные? Разбираемся в статье к.м.н. Александры Максимовой. О своем личном опыте применения мелатонина обязательно напишите в комментариях.

Мелатонин — это гормон, который синтезируется и секретируется шишковидной железой (эпифизом). Его основная функция заключается в регуляции циркадных ритмов организма, или, проще говоря, циклов сна и бодрствования. Выработка мелатонина начинается с триптофана, который преобразуется сначала в серотонин, а затем посредством циклического светочувствительного процесса (в темноте) в мелатонин [1]. 

Уровень данного гормона в крови изменяется в зависимости от времени суток, достигая минимальных значений днем и максимальных ночью (пик в период с 23:00 до 03:00).

Источник: https://elementy.ru/nauchno-populyarnaya_biblioteka/430480/Khronometr_zhizni

Если на сетчатку попадает свет, синтез мелатонина вследствие действия регуляторных сигналов останавливается. В итоге концентрация мелатонина постепенно снижается, организм решает, что наступает утро, и понемногу начинает просыпаться. В течение дня концентрация этого гормона в крови снижается в десять раз. При этом содержание мелатонина в крови может сильно различаться в зависимости от индивидуальных особенностей человека [2-4]. 

Источник: переведено Koch, B., Nagtegaal, J., Kerkhof, G. et al. Circadian sleep–wake rhythm disturbances in end-stage renal disease. Nat Rev Nephrol 5, 407–416 (2009). https://doi.org/10.1038/nrneph.2009.88

Мелатонин вырабатывается не только эпифизом!

Помимо эпифиза, другим источником мелатонина являются клетки APUD-системы. Вырабатываемый ими мелатонин действует непосредственно в месте образования (локальный эффект). Пока неясно, является ли этот путь синтеза гормона фотозависимым или нет.

Взаимодействуя с рецепторами-мишенями, основными из которых являются МТ1 и МТ2, мелатонин осуществляет свои биологические функции [6]. Как уже было сказано, его основное действие – регуляция циклов сна и бодрствования, однако, помимо этого, мелатонин также обладает и другими эффектами. В том числе:

1. Антиоксидантное действие. Было показано, что мелатонин повышает общую антиоксидантную способность организма и способствует снижению продуктов оксидативного стресса, таких как малондиальдегид и др. [7, 8].
2. Противовоспалительное действие. В многочисленных исследованиях, в том числе метаанализах, было доказано, что мелатонин обладает противовоспалительным и иммунорегуляторным эффектом [9-12]. 
3. Регуляция метаболизма. В нескольких работах было показано улучшение показателей крови у диабетиков (глюкоза натощак, гликированный гемоглобин, уровень сывороточного инсулина, чувствительность к инсулину) [8, 13, 14]. В других работах, напротив, было продемонстрировано неблагоприятное влияние на чувствительность к инсулину и уровень глюкозы в крови [15, 16]. Кроме того, мелатонин, по данным систематического обзора и метаанализа Loloei S с соавт., улучшает липидный профиль – снижает содержание ЛПНП и триглицеридов [17]. 
4. Противоопухолевая активность. В некоторых исследованиях было показано, что мелатонин подавляет рак за счет активации генов-супрессоров опухолей (например p53), а также проявления онкостатической и иммунорегуляторной активности [18].
5. Анксиолитическое, антидепрессивное и нейролептическое действие. Агомелатин, агонист рецепторов мелатонина (т.е. препарат, который воздействует на те же рецепторы, что и мелатонин), признан анксиолитическим препаратом и одобрен для лечения депрессии в Европе [18]. В некоторых исследованиях показано также, что прием мелатонина уменьшают симптомы депрессии [19] и тревожности [20, 21]. Кроме того, при приеме мелатонина показано уменьшение частоты возникновения послеоперационного делирия (частое осложнение у пациентов пожилого и старческого возраста)  [20, 22-26] (хотя этот эффект не поддерживается некоторыми исследованиями) [27, 28].
6. Анальгезирующее действие. В некоторых работах мелатонин уменьшал интенсивность боли (при мигрени, послеоперационная боль и др.) [29, 30].
7. Влияние на репродуктивную функцию. Мелатонин усиливает секрецию гонадотропного гормона, а также способствуют более высоким показателям зрелости яйцеклеток и здоровья эмбрионов [31-33].
8. Защита от нейродегенерации. Мелатонин может активировать пути выживания митохондриальных клеток, потенциально защищая от нейродегенерации, вызванной митохондриальной дисфункцией [18, 34].
9. Антигипертензивное действие. Мелатонин, взаимодействуя со своими рецепторами, расположенными в сосудах, а также через регуляцию нервной системы, способен снижать артериальное давление [35]
10. Кроме того, предполагают участие мелатонина в регуляции функции остеобластов (но пока не ясно, каким образом, поскольку только обнаружено, что на остеобластах очень много рецепторов к мелатонину) [18].

Мало мелатонина

Снижение концентрации мелатонина может наблюдаться с возрастом: у более пожилых людей уровень мелатонина ниже из-за функциональных изменений шишковидной железы. После рождения синтез мелатонина быстро увеличивается, достигая максимума к 2—4 годам (может, поэтому дети так крепко спят), в пубертатном периоде наблюдается резкое снижение синтеза, а затем происходит медленное снижение продукции мелатонина в течение жизни [36].

Источник: Зыбина Н.Н., Тихомирова О.В. Нарушение секреции мелатонина и эффективность заместительной терапии при расстройствах сна. Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова.Спецвыпуски. 2018;118(4-2):92-98. https://www.mediasphera.ru/issues/zhurnal-nevrologii-i-psikhiatrii-im-s-s-korsakova-2/2018/4/1199772982018042092

Синтез и секреция мелатонина могут снижаться также из-за:

• нарушения режима сна (резкая смена часовых поясов, ночная работа, очень позднее время засыпания и т.д.)
• наличия источников света во время сна [37]
• использования гаджетов перед сном (синий свет экранов подавляет синтез мелатонина [38]
• курения табака [39]
• употребление алкоголя [40]
• применение некоторых лекарственных препаратов — бета-блокаторы [41, 42], бензодиазепины [43], НПВС [44, 45]. Бета-блокаторы, которые вызывают снижение секреции мелатонина до 50% [36]. 

Дефицит мелатонина может приводить к развитию следующих состояний:

• бессонница, затрудненное засыпание, поверхностный сон, усталость по утрам, прочие нарушения сна
• головная боль
• тревожность, раздражительность
• нарушение памяти и концентрации внимания
• снижение иммунитета
• гипертония.

Показания к мелатонину

В разных странах отношение к мелатонину различное. Например, в США это только БАД, в Европейском союзе, Великобритании, Японии, Канаде – рецептурный препарат. В России мелатонин продается и как безрецептурный лекарственный препарат, и в виде БАД, которые можно приобрести в том числе на маркетплейсах.

Хотя мелатонин официально не одобрен Управлением по контролю за продуктами и лекарствами (FDA) для лечения каких-либо заболеваний в Соединенных Штатах, агонисты рецепторов мелатонина, такие как рамелтеон и тазимелтеон (не зарегистрированы в РФ) одобрены FDA для лечения бессонницы [18].

Мелатонин также одобрен Американской академией медицины сна (AASM) для лечения первичной бессонницы и нарушении циркадного ритма [18]. Этот препарат относительно безопасен и имеет низкий риск побочных эффектов (подробнее об этом дальше в статье), поэтому мелатонин часто назначается off-label для лечения расстройств сна [18]. 

В проекте российских клинических рекомендаций, разработанных рабочей группой Российского общества сомнологов, мелатонин также указан как возможный препарат для лечения инсомнии у взрослых [46]. Он также рассматривается в терапии бессонницы в современных отечественных статьях [47, 48].

В инструкции к препаратам мелатонина указано, что показаниями для его приема служат расстройства сна, в том числе обусловленные нарушением ритма "сон-бодрствование", такие как десинхроноз (резкая смена часовых поясов, джет-лаг).

Эффективен ли мелатонин при бессоннице?

В настоящий момент проведено множество исследований мелатонина для терапии бессонницы. Так, метаанализы последних лет с большой суммарной выборкой демонстрируют положительный эффект мелатонина на длительность и качество сна. Было показано облегчение засыпания, увеличение продолжительности сна (снижение времени пробуждения и увеличение фазы медленного сна) и объективную и субъективную эффективность сна [49-53]. С другой стороны, данные все еще неоднозначны.

Так, несмотря на то что Fatemeh с соавт. показали улучшение сна по Питсбургскому индексу качества сна [49], Xu и соавт. не обнаружили такового влияния [52]. Систематический обзор и метаанализ группы Choi показал, что у людей без сопутствующих заболеваний мелатонин эффективен в лечении хронической бессонницы только у детей и подростков, но не взрослых [51], тогда как метаанализ Maruani и соавторов продемонстрировал более значительный эффект мелатонина именно в возрастной группе (старше 55) [50].

Fatemeh и соавт. также обнаружили, что мелатонин оказывал наилучший эффект на качество сна у людей с респираторными заболеваниями, метаболическим расстройством и расстройством сна, но не ментальными, нейродегенеративными и другими болезнями [49]. Полученные различия скорее всего обусловлены значительным варьированием доз и схем приема мелатонина в проведенных исследованиях, поэтому всё еще требуются дальнейшие наблюдения для определенных выводов.

Авторы Кокрейновского обзора рекомендуют назначать мелатонин взрослым путешественникам, летящим через пять или более часовых поясов, особенно в восточном направлении, и особенно если они ощущали смену часовых поясов во время предыдущих поездок. 

В 2021 году рекомендации международных экспертов по использованию мелатонина заключили, что мелатонин может быть назначен пациентам с сочетанием нарушений сна и нейропсихиатрическими заболеваниями (расстройством настроения, шизофренией, нейрокогнитивными заболеваниями, взрослым с расстройством аутистического спектра) [56].

Кроме того, текущие клинические исследования изучают потенциальную терапевтическую роль мелатонина для других патологических состояний, включая перидонтит [57], нейродегенеративные расстройства (в частности, болезнь Альцгеймера) [34, 58], постоперационный делирий [20, 22-26], мигрень [29], посттравматическое повреждение головного мозга [59], эпилепсию [60], сердечно-сосудистые заболевания [61], рак [62], никтурию [63, 64], острое повреждение почек [65], неалкогольную жировую дистрофию печени [66], репродуктивные дисфункции [31, 32] и др. 

Фармакокинетика мелатонина

Абсорбция: Биодоступность мелатонина варьируется от 1% до 74%, и, вероятно, зависит от формы препарата (пролонгированная или нет) и дозировки. В среднем она составляет 15% [67].

Метаболизм: 90% мелатонина метаболизируется в печени, в основном ферментом CYP1A2 с небольшим вкладом фермента CYP2C19. Метаболизм мелатонина включает гидроксилирование с превращением в 6-гидроксимелатонин, который подвергается дальнейшей конъюгации с серной или глюкуроновой кислотой и далее выводится с мочой. Меньшая часть выводится с калом. Около 2% выводится в неизменном виде [68].

Распределение: приблизительно от 61% до 78% мелатонина связывается с альбумином [69].

Выведение: период полувыведения мелатонина довольно короткий, обычно составляет 45 мин (для пролонгированных форм – до 3,5 ч). 

Способы введения мелатонина 

Способы введения мелатонина включают пероральные таблетки, пероральные жидкости, ректальные суппозитории и трансдермальные пластыри [70, 71]. В России доступны только таблетированные препараты. Мелатонин, который позиционируется как БАД, продается в виде капсул.

Формулы мелатонина

Формулы мелатонина включают варианты с немедленным и пролонгированным высвобождением (в России зарегистрировано только одно ТН с такой формой – Циркадин, предназначенное для пациентов старше 55 лет [48]).

Дозировка

Эффективная и максимальная дозировки мелатонина в настоящий момент четко не определены. Дозы мелатонина, используемые в исследованиях, варьируют от 0,1 мг до 10 мг и обычно вводятся за 2 часа до сна. В инструкции к препаратам, зарегистрированным в РФ, указаны следующие дозы и схемы приема: По 1/2-1 таблетке (1,5-3 мг) 1 раз в сутки за 30-40 мин перед сном. При смене часовых поясов за 1 день до перелета и в последующие 2-5 дней — по 1 таблетке (3 мг) за 30-40 мин до сна. Максимальная суточная доза – до 2 таблеток в сутки (6 мг).

Для Циркадина: По 2 мг 1 раз в сутки внутрь, не разжевывая, после приема пищи, вечером, за 1–2 часа перед сном. Курс лечения может составлять до 13 недель.

Кроме того, для слепых взрослых с нарушением ритма сна-бодрствования Американская академия медицины сна (AASM) предлагает принимать мелатонин за 1 час до предпочитаемого пациентом времени отхода ко сну или в фиксированное время (например, в 9 вечера) [73].

Как долго можно принимать мелатонин без перерыва?

Большинство исследований мелатонина имеют длительность в 2-4 недели [49, 52, 59, 74, 75], поэтому врачи не рекомендуют принимать мелатонин дольше месяца. При этом в обзоре 2022 года, анализирующем долгосрочные исследования мелатонина, было указано, что частота побочных эффектов при долгосрочном использовании мелатонина достаточно низкая. Данных пока еще недостаточно, чтобы говорить об однозначной безопасности долгосрочного приема мелатонина [76]. 

Исследование приема пролонгированных форм мелатонина выявило, что прием препарата в течение 6 месяцев не приводил к развитию толерантности, а большинство побочных эффектов были легкими и не отличались от группы плацебо. При этом после прекращения приема мелатонина не наблюдалось симптомов отмены или рецидива бессонницы [77]. Тем не менее, полученные результаты все еще требуют дальнейшей проверки.

Особые группы пациентов

Печеночная недостаточность: врачи должны проявлять осторожность при назначении мелатонина пациентам с нарушением функции печени, поскольку способность метаболизировать лекарство у них может быть снижена. На основании нескольких клинических испытаний исследователи пришли к выводу, что мелатонин не вызывает гепатотоксичности (маловероятная) [78], однако, несмотря на это, согласно инструкции мелатонин противопоказан к применению у пациентов с печеночной недостаточностью.

Почечная недостаточность: врачи должны проявлять осторожность при назначении мелатонина пациентам, проходящим диализ, из-за повышенного риска побочных эффектов, поскольку  нарушено выведение лекарства [79], хотя клинические испытания демонстрируют редкое возникновение нежелательных явлений у пациентов на диализе [8]. Согласно инструкции, мелатонин противопоказан пациентам с тяжелыми нарушениями функции почек (КК < 30 мл/мин), и его следует с осторожностью применять при почечной недостаточности (КК > 30 мл/мин).

Беременность и кормление грудью: мелатонин противопоказан беременным и кормящим женщинам, поскольку доказательств его безопасности для этой группы населения недостаточно [80]. Его также не рекомендуют применять женщинам, желающим забеременеть, в связи с некоторым контрацептивным действием.

Дети: согласно инструкциям препаратов, представленных на фармацевтическом рынке в России, мелатонин запрещен до 18 лет из-за отсутствия данных о безопасности препарата. Однако существует достаточно много клинических исследований мелатонина, проведенных на детях и даже новорожденных [81-87], которые не показали развития серьезных побочных эффектов при приеме данного препарата, в том числе его пролонгированных форм [88]. С другой стороны, назначение мелатонина младенцам потенциально может быть очень опасным и в теории приводить к смертельным исходам [89]. 

Пожилые пациенты: мелатонин разрешен с осторожностью для приема у пожилых лиц, однако некоторые отчеты указывают на потенциальный риск падений и переломов в этой группе населения [90].

Побочные эффекты

Мелатонин относительно нетоксичен, даже в высоких дозах (более 10 мг) он часто не вызывает никаких побочных эффектов, либо незначительно увеличивает риск возникновения сонливости, дневной седации, головокружения, тошноты и головной боли [91]. Однако в некоторых исследованиях сообщалось о нарушении толерантности к глюкозе и снижении чувствительности к инсулину при приеме мелатонина, что может оказывать неблагоприятный эффект на пациентов с диабетом [15, 16]. Также в инструкции перечислены: аллергические реакции, раздражительность, нервозность, беспокойство, перемены настроения, симптомы стресса, пониженное настроение, депрессия, боль в животе, диспепсия, дерматит, зуд, сыпь, сухость кожи, мышечные боли, глюкозурия, менопаузальные симптомы, гипербилирубинемия и некоторые другие, более редкие.

Мелатонин вызывает сонливость, поэтому во время его приема инструкция к препарату рекомендует воздержаться от вождения автотранспорта и занятий потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты реакции. Однако в одном исследовании было показано, что мелатонин не оказывает объективного неблагоприятного влияния на эффективность вождения [92].

Мелатонин не способствует набору лишнего веса и, более того, в некоторых исследованиях было показано снижение у пациентов массы тела и ИМТ [13, 17, 93]. Нет никаких доказательств того, что у пациентов развивается толерантность к мелатонину [18].

Взаимодействие с другими препаратами

Поскольку мелатонин метаболизируется CYP1A2, следует проявлять осторожность при его одновременном использовании с мощными ингибиторами CYP1A2, такими как флувоксамин [94] (антидепрессант) и хинолоны.

Следует соблюдать осторожность в отношении пациентов, принимающих эстрогены (например контрацептивы или заместительная гормональная терапия), которые увеличивают концентрацию мелатонина, поскольку ингибируют метаболизм изоферментами CYP1A1 и CYP1A2, разрушающих мелатонин.

Циметидин повышает содержание мелатонина в плазме за счет ингибирования изофермента CYP2D. Индукторы изофермента CYP1А2, такие как карбамазепин и рифампицин, способны снижать плазменную концентрацию мелатонина.

Мелатонин потенцирует седативное действие бензодиазепинов и других снотворных препаратов, таких как залеплон, золпидем и зопиклон, поэтому их не рекомендуется комбинировать [48, 95]. Применение мелатонина совместно с тиоридазином (нейролептик) и имипрамином (антидепрессант) может привести к повышению ощущения спокойствия и затруднениям при выполнении определенных заданий, а также к усилению чувства «помутнения в голове».

Противопоказания

Противопоказаниями к применению мелатонина, помимо перечисленных выше (тяжелая печеночная и почечная недостаточность, детский возраст, беременность, лактация) являются повышенная чувствительность к компонентам препаратам, а также аутоиммунные заболевания, поскольку неизвестно, как гормональный препарат может повлиять на их состояние.

Токсичность

Согласно результатам исследований на животных и людях, мелатонин демонстрирует исключительно низкую острую токсичность. В сверхфизиологических дозах он может вызывать незначительные побочные реакции, такие как головные боли, сыпь, гастрит. Исследователи не установили LD50 у животных, поскольку даже при высоких дозах до 800 мг/кг, мелатонин не вызывает летальных исходов в исследованиях на животных [18]. Предварительные наблюдения на людях показывают, что долгосрочное введение мелатонина может быть связано со снижением качества спермы у здоровых мужчин, вероятно, из-за ингибирования ароматазы на уровне яичек [96].

Почему мелатонин не помогает?

Как уже подчеркивалось выше, не все исследования показали эффективность мелатонина. Можно предположить, что он будет достаточно хорошо работать у людей, у которых наблюдается снижение данного гормона — работающих посменно или в ночные смены, при перелетах с резким изменением часовых поясов, у пожилых людей.

Если же бессонница вызвана какими-то иными причинами (алкоголизм, болевой синдром, психические заболевания, недостатком витаминов группы В и пр.), то терапия мелатонином, скорее всего, будет неэффективна. Разобраться в причинах бессонницы и назначить подходящий препарат может помочь врач-сомнолог.

Препараты мелатонина, представленные на рынке РФ

Однокомпонентные: Велсон, Мелагив, Меладапт, Меладрим, Мелаксен, Меларена, Меларитм, Мелатонин, Мелатонин Авексима, Мелатонин Велфарм, Мелатонин Реневал, Мелатонин-СЗ, Сонакт табс, Соннован, Циркадин

Многокомпонентые: Глицин+Мелатонин Эвалар, Левросо Лонг, Миладеан, СонНорм Дуо

В каких продуктах содержится мелатонин

Много мелатонина в следующих продуктах: вишня и черешня, клубника, кофе (робуста, зерна), кукуруза, инжир, рис и в некоторых других [97]. Также упоминаются финики, грецкие орехи, семена горчицы, овсяная, перловая и гречневая крупы, пшено. Но не обольщайтесь, чтобы заменить одну таблетку мелатонина (3 мг) потребуется съесть 250 кг вишни или 2 тонны риса.

Источники:

1. Claustrat B, et al. The basic physiology and pathophysiology of melatonin. Sleep Med Rev. 2005;9(1):11-24.
2. Hasegawa A, et al. Pineal gland in old age; quantitative and qualitative morphological study of 168 human autopsy cases. Brain Res. 1987;409(2):343-349. 
3. Arendt J. Melatonin and human rhythms. Chronobiol Int. 2006;23(1-2):21- 37. 
4. Bergiannaki JD, et al. Low and high melatonin excretors among healthy individuals. J Pineal Res. 1995;18(3):159-164. 
5. Шибаева ТГ и соавт. Фитомелатонин: обзор. Журнал общей биологии. 2017;78(5):46-62.
6. Pandi-Perumal SR, et al. Physiological effects of melatonin: role of melatonin receptors and signal transduction pathways. Prog Neurobiol. 2008;85(3):335-53.
7. Ghorbaninejad P, et al. Effects of melatonin supplementation on oxidative stress: a systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials. Horm Mol Biol Clin Investig. 2020;41(4).
8. Ostadmohammadi V, et al. The Effects of Melatonin Supplementation on Parameters of Mental Health, Glycemic Control, Markers of Cardiometabolic Risk, and Oxidative Stress in Diabetic Hemodialysis Patients: A Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled Trial. J Ren Nutr. 2020;30(3):242-250.
9. Zarezadeh M, et al. Melatonin supplementation and pro-inflammatory mediators: a systematic review and meta-analysis of clinical trials. Eur J Nutr. 2020;59(5):1803-1813.
10. Marzougui H, et al. Melatonin ingestion before intradialytic exercise improves immune responses in hemodialysis patients. Int Urol Nephrol. 2021;53(3):553-562.
11. Cho JH, et al. Anti-inflammatory effects of melatonin: A systematic review and meta-analysis of clinical trials. Brain Behav Immun. 2021;93:245-253.
12. Wang XC, et al. The safety and efficacy of melatonin in the treatment of COVID-19: A systematic review and meta-analysis. Medicine (Baltimore). 2022;101(39):e30874.
13. Delpino FM, et al. Effects of melatonin supplementation on diabetes: A systematic review and meta-analysis of randomized clinical trials. Clin Nutr. 2021;40(7):4595-4605.
14. Lauritzen ES, et al. Effects of daily administration of melatonin before bedtime on fasting insulin, glucose and insulin sensitivity in healthy adults and patients with metabolic diseases. A systematic review and meta-analysis. Clin Endocrinol (Oxf). 2021;95(5):691-701.
15. Lauritzen ES, et al. Three months of melatonin treatment reduces insulin sensitivity in patients with type 2 diabetes-A randomized placebo-controlled crossover trial. J Pineal Res. 2022;73(1):e12809.
16. Rubio-Sastre P, et al. Acute melatonin administration in humans impairs glucose tolerance in both the morning and evening. Sleep. 2014;37(10):1715-9.
17. Loloei S, et al. The effect of melatonin supplementation on lipid profile and anthropometric indices: A systematic review and meta-analysis of clinical trials. Diabetes Metab Syndr. 2019;13(3):1901-1910. 
18. Savage RA, et al. Melatonin. In: StatPearls [Internet]. Treasure Island (FL): StatPearls Publishing; 2024 Jan. Available from: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK534823/
19. Shokri-Mashhadi N, et al. Effects of melatonin supplementation on BDNF concentrations and depression: A systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials. Behav Brain Res. 2023;436:114083.
20. Zhang D, et al. Melatonin or its analogs as premedication to prevent emergence agitation in children: a systematic review and meta-analysis. BMC Anesthesiol. 2023;23(1):392.
21. Madsen BK, et al. Melatonin for preoperative and postoperative anxiety in adults. Cochrane Database Syst Rev. 2020;12(12):CD009861.
22. Barnes J, et al. Does melatonin administration reduce the incidence of postoperative delirium in adults? Systematic review and meta-analysis. BMJ Open. 2023;13(3):e069950.
23. Khaing K, Nair BR. Melatonin for delirium prevention in hospitalized patients: A systematic review and meta-analysis. J Psychiatr Res. 2021;133:181-190. 
24. Beaucage-Charron J, et al. Melatonin and Ramelteon for the treatment of delirium: A systematic review and meta-analysis. J Psychosom Res. 2023;170:111345.
25. Yan W, et al. Prophylactic melatonin for delirium in critically ill patients: A systematic review and meta-analysis with trial sequential analysis. Medicine (Baltimore). 2022;101(43):e31411.
26. Campbell AM, et al. Melatonin for the prevention of postoperative delirium in older adults: a systematic review and meta-analysis. BMC Geriatr. 2019;19(1):272.
27. Ng KT, et al. The effect of melatonin on delirium in hospitalised patients: A systematic review and meta-analyses with trial sequential analysis. J Clin Anesth. 2020;59:74-81.
28. Lange PW, et al. Melatonin does not reduce delirium severity in hospitalized older adults: Results of a randomized placebo-controlled trial. J Am Geriatr Soc. 2024;72(6):1802-1809.
29. Gelfand AA, et al. Melatonin for Acute Treatment of Migraine in Children and Adolescents: A Pilot Randomized Trial. Headache. 2020;60(8):1712-1721. 
30. Baradari AG, et al. The Effect of Preoperative Oral Melatonin on Postoperative Pain after Lumbar Disc Surgery: A Double-Blinded Randomized Clinical Trial. Ethiop J Health Sci. 2022;32(6):1193-1202.
31. Hu KL, et al. Melatonin Application in Assisted Reproductive Technology: A Systematic Review and Meta-Analysis of Randomized Trials. Front Endocrinol (Lausanne). 2020;11:160. 
32. Mejlhede MAB, et al. Oral melatonin supplementation during in vitro fertilization treatment: a systematic PRISMA review and meta-analysis of randomized controlled trials. Gynecol Endocrinol. 2021;37(12):1079-1085. 
33. Voiculescu SE, et al. Role of melatonin in embryo fetal development. J Med Life. 2014;7(4):488-92. 
34. Sumsuzzman DM, et al. Neurocognitive effects of melatonin treatment in healthy adults and individuals with Alzheimer's disease and insomnia: A systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials. Neurosci Biobehav Rev. 2021;127:459-473. 
35. Simko F, Paulis L. Melatonin as a potential antihypertensive treatment. J Pineal Res. 2007;42(4):319-22. 
36. Зыбина Н.Н., Тихомирова О.В. Нарушение секреции мелатонина и эффективность заместительной терапии при расстройствах сна. Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. Спецвыпуски. 2018;118(4-2):92-98.
37. Gooley JJ, et al. Exposure to room light before bedtime suppresses melatonin onset and shortens melatonin duration in humans. J Clin Endocrinol Metab. 2011;96(3):463-472.
38. Hanifin JP, et al. Randomized trial of polychromatic blue-enriched light for circadian phase shifting, melatonin suppression, and alerting responses. Physiol Behav. 2019;198:57-66. 
39. Ozguner F, et al. Active smoking causes oxidative stress and decreases blood melatonin levels. Toxicol Ind Health. 2005;21(1/2):21-26.
40. Kuhlwein E, et al. Abnormal nocturnal melatonin secretion and disordered sleep in abstinent alcoholics. Biol Psychiatry. 2003; 54(12):1437-1443.
41. Cowen PJ, et al. Treatment with beta-adrenoceptor blockers reduces plasma melatonin concentration. Br J Clin Pharmacol. 1985;19(2):258-260. 
42. Rommel T, et al. Influence of chronic beta-adrenoreceptor blocker treatment on melatonin secretion and sleep quality in patients with essential hypertension. J Neural Transm Gen Sect. 1994;95(1):39-48
43. McIntyre IM, et al. Suppression of plasma melatonin by a single dose of the benzodiazepine alprazolam in humans. Biol Psychiatry. 1988;24(1):108-112.
44. Murphy PJ, et al. Nonsteroidal anti-inflammatory drugs affect normal sleep patterns in humans. Physiol Behav. 1994;55(6):1063-1066.
45. Surrall K, et al. Effect of ibuprofen and indomethacin on human plasma melatonin. J Pharm Pharmacol. 1987;39(10):840-843.
46. Полуэктов МГ и соавт. Проект клинических рекомендаций по диагностике и лечению хронической инсомнии у взрослых. Consilium Medicum. Неврология и Ревматология (Прил.). 2016;2:41–51.
47. Бурчаков ДИ, Тардов МВ. Инсомния (бессонница): причины, методы лечения и клинические ситуации. Consilium Medicum. 2020;22(2):75–82. 
48. Ляшенко ЕА., Левин ОС. Расстройства сна в клинической практике. Справочник поликлинического врача. 2017;4:57–61.
49. Fatemeh G, et al. Effect of melatonin supplementation on sleep quality: a systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials. J Neurol. 2022;269(1):205-216. 
50. Maruani J, et al. Efficacy of melatonin and ramelteon for the acute and long-term management of insomnia disorder in adults: A systematic review and meta-analysis. J Sleep Res. 2023;32(6):e13939.
51. Choi K, et al. Efficacy of melatonin for chronic insomnia: Systematic reviews and meta-analyses. Sleep Med Rev. 2022;66:101692. 
52. Xu H, et al. Efficacy of melatonin for sleep disturbance in middle-aged primary insomnia: a double-blind, randomised clinical trial. Sleep Med. 2020;76:113-119. 
53. Duffy JF, et al. High dose melatonin increases sleep duration during nighttime and daytime sleep episodes in older adults. J Pineal Res. 2022;73(1):e12801.
54. Herxheimer A, Petrie KJ. Melatonin for the prevention and treatment of jet lag. Cochrane Database Syst Rev. 2002;(2):CD001520. 
55. Tortorolo F, et al. Is melatonin useful for jet lag? Medwave. 2015;15 Suppl 3:e6343. English, Spanish. 
56. Palagini L, et al. International Expert Opinions and Recommendations on the Use of Melatonin in the Treatment of Insomnia and Circadian Sleep Disturbances in Adult Neuropsychiatric Disorders. Front Psychiatry. 2021;12:688890. 
57. Tinto M, et al. Melatonin as host modulating agent supporting nonsurgical periodontal therapy in patients affected by untreated severe periodontitis: A preliminary randomized, triple-blind, placebo-controlled study. J Periodontal Res. 2020;55(1):61-67. 
58. Shukla M, et al. Mechanisms of Melatonin in Alleviating Alzheimer's Disease. Curr Neuropharmacol. 2017;15(7):1010-1031.
59. Grima NA, et al. Efficacy of melatonin for sleep disturbance following traumatic brain injury: a randomised controlled trial. BMC Med. 2018;16(1):8. 
60. Verma N, et al. Effect of add-on melatonin on seizure outcome, neuronal damage, oxidative stress, and quality of life in generalized epilepsy with generalized onset motor seizures in adults: A randomized controlled trial. J Neurosci Res. 2021;99(6):1618-1631.
61. Barati S, et al. The Effects of Melatonin on the Oxidative Stress and Duration of Atrial Fibrillation after Coronary Artery Bypass Graft Surgery: A Randomized Controlled Trial. Endocr Metab Immune Disord Drug Targets. 2021;21(6):1142-1149. 
62. Li Y, et al. Melatonin for the prevention and treatment of cancer. Oncotarget. 2017;8(24):39896-39921.
63. Leerasiri P, et al. Effectiveness of melatonin for the treatment of nocturia: a randomized controlled trial. Int Urogynecol J. 2023;34(2):485-492. 
64. Fotovat A, et al. The effect of Melatonin on Improving the benign Prostatic Hyperplasia Urinary Symptoms, a Randomized Clinical Trial. Urol J. 2022;19(5):406-411. 
65. Yue J, et al. Protective role of melatonin for acute kidney injury: a systematic review and meta-analysis. Shock. 2024;61(2):167-174. 
66. Akhavan Rezayat A, et al. The effects of melatonin therapy on the treatment of patients with Non-alcoholic steatohepatitis: A systematic review and Meta-analysis on clinical trial studies. Eur J Pharmacol. 2021;905:174154. 
67. Harpsøe NG, et al. Clinical pharmacokinetics of melatonin: a systematic review. Eur J Clin Pharmacol. 2015;71(8):901-9
68. Ma X, et al. Metabolism of melatonin by human cytochromes p450. Drug Metab Dispos. 2005;33(4):489-94
69. Carloni S, et al. Melatonin Pharmacokinetics Following Oral Administration in Preterm Neonates. Molecules. 2017;22(12):2115.
70. Zetner D, et al. Pharmacokinetics of Alternative Administration Routes of Melatonin: A Systematic Review. Drug Res (Stuttg). 2016;66(4):169-73. 
71. Mistraletti G, et al. Different routes and formulations of melatonin in critically ill patients. A pharmacokinetic randomized study. Clin Endocrinol (Oxf). 2019;91(1):209-218.  
72. Cruz-Sanabria F, et al. Optimizing the Time and Dose of Melatonin as a Sleep-Promoting Drug: A Systematic Review of Randomized Controlled Trials and Dose-Response Meta-Analysis. J Pineal Res. 2024;76(5):e12985. 
73. Auger RR, et al. Clinical Practice Guideline for the Treatment of Intrinsic Circadian Rhythm Sleep-Wake Disorders: Advanced Sleep-Wake Phase Disorder (ASWPD), Delayed Sleep-Wake Phase Disorder (DSWPD), Non-24-Hour Sleep-Wake Rhythm Disorder (N24SWD), and Irregular Sleep-Wake Rhythm Disorder (ISWRD). An Update for 2015: An American Academy of Sleep Medicine Clinical Practice Guideline. J Clin Sleep Med. 2015;11(10):1199-236.
74. Sletten TL, et al. Efficacy of melatonin with behavioural sleep-wake scheduling for delayed sleep-wake phase disorder: A double-blind, randomised clinical trial. PLoS Med. 2018;15(6):e1002587.
75. Wade AG, et al. Efficacy of prolonged release melatonin in insomnia patients aged 55-80 years: quality of sleep and next-day alertness outcomes. Curr Med Res Opin. 2007;23(10):2597-605.
76. Besag FMC, Vasey MJ. Adverse events in long-term studies of exogenous melatonin. Expert Opin Drug Saf. 2022;21(12):1469-1481. 
77. Wade AG, Cet al. Prolonged release melatonin in the treatment of primary insomnia: evaluation of the age cut-off for short- and long-term response. Curr Med Res Opin. 2011;27(1):87-98. 
78. LiverTox: Clinical and Research Information on Drug-Induced Liver Injury [Internet]. National Institute of Diabetes and Digestive and Kidney Diseases; Bethesda (MD): Jan 10, 2020. Melatonin
79. Lüdemann P, et al. Clearance of melatonin and 6-sulfatoxymelatonin by hemodialysis in patients with end-stage renal disease. J Pineal Res. 2001;31(3):222-7.
80. Voiculescu SE, et al. Role of melatonin in embryo fetal development. J Med Life. 2014;7(4):488-92.
81. Xiong M, et al. Efficacy of Melatonin for Insomnia in Children with Autism Spectrum Disorder: A Meta-analysis. Neuropediatrics. 2023;54(3):167-173. 
82. Hayashi M, et al. Melatonin Treatment and Adequate Sleep Hygiene Interventions in Children with Autism Spectrum Disorder: A Randomized Controlled Trial. J Autism Dev Disord. 2022;52(6):2784-2793.
83. Nogueira HA, et al. Melatonin for sleep disorders in people with autism: Systematic review and meta-analysis. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry. 2023;123:110695. 
84. Wei S, et al. Efficacy and safety of melatonin for sleep onset insomnia in children and adolescents: a meta-analysis of randomized controlled trials. Sleep Med. 2020;68:1-8. 
85. Marseglia L, et al. Antioxidant Effect of Melatonin in Preterm Newborns. Oxid Med Cell Longev. 2021;2021:6308255. 
86. Ahmed J, et al. Melatonin for neuroprotection in neonatal encephalopathy: A systematic review & meta-analysis of clinical trials. Eur J Paediatr Neurol. 2021;31:38-45. 
87. Dipasquale V, et al. Randomised controlled trial of melatonin for paediatric functional abdominal pain disorders. J Paediatr Child Health. 2023;59(3):458-463. 
88. Malow BA, et al. Sleep, Growth, and Puberty After 2 Years of Prolonged-Release Melatonin in Children With Autism Spectrum Disorder. J Am Acad Child Adolesc Psychiatry. 2021;60(2):252-261.e3. 
89. Bishop-Freeman SC, et al. Melatonin Supplementation in Undetermined Pediatric Deaths. J Anal Toxicol. 2022;46(8):808-816. 
90. Should Melatonin Be Used as a Sleeping Aid for Elderly People? Can J Hosp Pharm. 2019;72(4):327-329.
91. Menczel Schrire Z, et al. Safety of higher doses of melatonin in adults: A systematic review and meta-analysis. J Pineal Res. 2022;72(2):e12782.
92. Suhner A, et al. Impact of melatonin on driving performance. J Travel Med. 1998;5(1):7-13.
93. Marqueze EC, et al. Exogenous melatonin decreases circadian misalignment and body weight among early types. J Pineal Res. 2021;71(2):e12750. 
94. Härtter S, et al. Increased bioavailability of oral melatonin after fluvoxamine coadministration. Clin Pharmacol Ther. 2000;67(1):1-6. 
95. Otmani S, et al. Effects of prolonged-release melatonin, zolpidem, and their combination on psychomotor functions, memory recall, and driving skills in healthy middle aged and elderly volunteers. Hum Psychopharmacol. 2008;23(8):693-705
96. Luboshitzky R, et al. Melatonin administration alters semen quality in healthy men. J Androl. 2002;23(4):572-8
97. Шибаева ТГ и соавт. Фитомелатонин: учебное пособие. Петрозаводск: КарНЦ РАН, 2018. 51 с.