Долгий ковид или постковидный синдром: что нужно знать о восстановлении после перенесенного COVID-19

Новую коронавирусную инфекцию, ее течение и последствия можно сравнить с айсбергом — нам удалось изучить только небольшую “надводную” часть, но пока имеется слишком мало сведений, чтобы досконально исследовать огромную подводную часть этого айсберга. Один из аспектов, пока находящихся под водой — это так называемый постковидный синдром. Какие состояния чаще всего встречаются при постковидном синдроме и как помочь пациентам справиться с ними — разберем в нашей статье.

Симптомы постковидного синдрома

По данным сайта стопкоронавирус.рф на 9 июня количество фактически выздоровевших после перенесенного COVID-19 составляет 4761899 человек. Но далеко не все они могут сказать, что чувствуют себя хорошо. Значительная часть пациентов даже после легкого течения заболевания сообщают о жалобах, сохраняющихся в течение длительного времени.

По статистике о плохом самочувствии в течение более трех недель после начала болезни сообщают 10-20% пациентов, перенесших COVID-19, а 1-3 % все еще плохо чувствуют себя и по прошествии 12 недель. Однако многоцентровые опросы показывают, что процент страдающих постковидным синдромом выше.

Многие пациенты, которым требуется госпитализация по поводу COVID-19, выписываются из больниц до полного выздоровления. В группе из 384 человек, исследованных Mandal и соавт. (средний возраст 59,9 года, 66% с сопутствующими заболеваниями), в среднем полное выздоровление наступало примерно через 90 дней от начала заболевания. 53% людей сообщили об одышке, 34% о кашле, 69% об усталости, а 14,6% имели депрессию (1)

Перенесшие COVID-19 сообщают о самых разнообразных симптомах:

• Общие симптомы (лихорадка, боль, утомляемость);
• Симптомы со стороны дыхательной системы (кашель, одышка);
• Со стороны сердечно-сосудистой системы (чувство сдавления и боль в грудной клетке, сердцебиение);
• Неврологические, психиатрические и психологические (нейрокогнитивные расстройства, описываемые пациентами как «туман в голове», нарушение концентрации внимания и памяти, головные боли, нарушения сна, симптомы периферической нейропатии (покалывание и онемение), головокружение, делирий (у пожилых), тревога и депрессия);
• Со стороны желудочно-кишечного тракта (боль в животе, тошнота, диарея, нарушения аппетита, включая анорексию);
• Со стороны опорно-двигательного аппарата (боль в мышцах, суставах);
• Со стороны органов чувств и глотки (боль в ушах, шум в ушах, нарушения восприятия запаха и вкуса, боль в горле);
• Кожа и волосы (сыпь, выпадение волос). (2)

Очевидно, что постковидный синдром отражается на многих системах организма. Рассмотрим самые распространенные последствия перенесенной коронавирусной инфекции.

Анемия

Одно из распространенных состояний, характерных для постковидного синдрома - анемия. Анализ пациентов с инфекцией COVID-19, поступивших в отделение интенсивной терапии (ОИТ), показал, что у них снижено насыщение трансферрина в среднем на 9%.

Было проведено исследование, в котором участвовало 50 пациентов с ПЦР-подтвержденным COVID-19. У 45 из них отмечены аномально низкие концентрации железа в сыворотке крови (< 7,8 мкмоль/л). Снижение уровня железа в сыворотке было ассоциировано с более высоким риском тяжёлого течения и смертности от COVID-19. (3)

Другое клиническое исследование показало, что системная гипоферремия ассоциирована с выраженностью гипоксии при COVID-19. Так, по сравнению с пациентами с нетяжелой гипоксемией, пациенты с тяжелой гипоксемией характеризовались значительно более низкими концентрациями железа в сыворотке крови (2,3 мкмоль/л, 95 % ДИ = 1,7–2,6 мкмоль/л) по сравнению с пациентами с более лёгкой гипоксемией (4,3 мкмоль/л, 95 % ДИ 3,3–5,2; р < 0,001). При этом уровень железа сыворотки был прямо пропорционален парциальному давлению кислорода в крови и количеству лимфоцитов. (3)

Имеющиеся данные о снижении гемоглобина и железа в крови позволяют утверждать, что инфекция COVID-19 ассоциирована с формированием недостаточности железа. Поэтому при заболевании COVID-19 обязательно нужно восполнять запасы железа курсами соответствующих препаратов. Крайне важно продолжать лечение нарушений обмена железа пациентов с наследственными анемиями (серповидно-клеточная анемия, врожденная дизэритропоэтическая анемия, сидеробластная анемия, дефицит пируваткиназы) и беременных с ЖДА. Эти группы пациентов более склонны к вирусным и бактериальным инфекциям и нуждаются в восполнении дефицита железа и в мониторинге перегрузки железом (4).

Симптомы со стороны дыхательной системы

Даже после выздоровления пациенты зачастую сообщают о постоянной или периодической одышке. В таком случае они должны быть дополнительно проверены на скрытую гипоксию. Например, можно контролировать сатурацию крови (SpO2) самостоятельно дома с помощью пульсоксиметра в течение 3–5 дней. Кроме того, можно оценить SpO2 в покое и (если нет противопоказаний) после быстрых, насколько это возможно, приседаний в течение 1 минуты. Снижение сатурации на 3% указывает на нарушения и требует дальнейшего обследования у пульмонолога (5).

Анализ пациентов с COVID-19 при их выписке из больницы свидетельствует о высокой частоте нарушений функции легких вследствие фиброза. У 47% отмечаются нарушения механизма газообмена, у 25% определяется снижение функции общей жизненной емкости легких (ОЖЕЛ). Долгосрочные последствия атипичной пневмонии на компьютерной томографии (КТ) (например, феномен «матового стекла», ретенционные и тракционные бронхоэктазы) были обнаружены более чем у половины из 40 пациентов в течение периода наблюдения продолжительностью до шести месяцев. (6)

Антифибротическая терапия

В связи с этим целесообразно патогенетическое лечение, направленное на подавление развития фибротического процесса в легких у больных COVID. На отечественном рынке зарегистрирован препарат бовгиалуронидаза азоксимер, обладающий противофиброзной активностью. Его субстратом являются мукополисахариды — гликозаминогликаны (ГАГи). ГАГи составляют основу межклеточного матрикса соединительной ткани. Благодаря своей ферментативной активности гиалуронидаза способна расщеплять ГАГи (гиалуроновую кислоту, хондроитин, хондроитинсульфаты, дерматансульфат, а также их олигосахаридные производные). Разрушение данных молекул препятствует образованию коллагеновых волокон. В результате действия гиалуронидазы глюкозаминогликаны теряют вязкость, способность связывать воду и ионы металлов. Рубцовая ткань уменьшается в объеме, становится более эластичной, затрудняется формирование новых коллагеновых волокон в очаге хронического воспаления.

Положительное влияние добавления высоких доз NAC (1800 мг в день) при лечении идиопатического легочного фиброза в сравнении со стандартной терапией (преднизолон, азатиоприн) показано в двойном слепом рандомизированном плацебо-контролируемом многоцентровом исследовании [Demedts M, et al. 2005] — эти данные экстраполируют также и на пациентов с коронавирусной инфекцией. Однако, в обновленном кокрейновском обзоре по лечению острого респираторного дистресс синдрома (2019) в перечне из пяти агентов для лечения острого респираторного дистресс синдрома рассмотрен NAC (N-ацетилцистеин). Доказательства эффективности NAC при этом состоянии признаны недостаточными [Lewis SR, et al. 2019]

Предлагаются также немедикаментозные методы легочной реабилитации пациентов, перенесших COVID-19 (12). Российские рекомендации включают следующие методы:

1. Инспираторный тренинг: дыхательные упражнения;
2. Форсированный экспираторный маневр с форсированным выдохом;
3. Метод активного циклического дыхания;
4. Постуральный дренаж.

Полезную информацию, которая поможет реабилитации пациентов, также можно почерпнуть в вариативных рекомендациях ВОЗ — в частности, они научат приемам контроля и восстановления дыхания, что особенно актуально для страдающих от одышки.

ВОЗ также разработала достаточно интересную брошюру для пациентов — “Рекомендации для поддержки самостоятельной реабилитации после болезни, вызванной COVID-19”. Рекомендации включают в себя купирование одышки, физические упражнения, восстановление после нарушения голосовой функции, функции глотания и т.д. Брошюра интересна тем, что направлена не на медикаментозное решение проблем (подразумевается, что за это ответственность будет нести врач), а на техники, с помощью которых пациенты (или родственники) могут самостоятельно облегчить свое состояние. 

Нарушение функции сердечно-сосудистой системы

Более, чем у 20% госпитализированных пациентов с COVID-19 наблюдаются значительные повреждения миокарда, в том числе миокардит с пониженной систолической функцией и аритмиями. (7) Декомпенсация при респираторных вирусных инфекциях может вызвать ухудшение течения хронических ССЗ. Высок риск осложнений вследствие разрыва атеросклеротической бляшки при вирус-индуцированном воспалении, при этом рекомендуются препараты, стабилизирующие бляшки (статины).

Также высок риск тромботических осложнений (например, тромбоза стентов) вследствие прокоагулянтного эффекта воспаления. Снижению  риска может способствовать дезагрегантная и антикоагулянтая терапия. Также возможно развитие полиорганной недостаточности, вероятно, опосредованное провоспалительным цитокиновым ответом при вирусных инфекциях. (8)

Сохраняется ли риск сердечно-сосудистых осложнений в отдаленном периоде — пока неясно. 12-летнее наблюдение пациентов, перенесших инфекцию, вызванную SARS-CoV, продемонстрировало изменения липидного обмена по сравнению с пациентами без анамнеза данной инфекции. Учитывая, что SARS-CoV-2 имеет структуру, аналогичную SARS-CoV, этот новый вирус может также вызвать метаболические нарушения, что требует внимания при ведении пациентов с COVID-19. 

Что же касается пациентов с артериальной гипертензией, на этапе реабилитации правильно подобранная сердечно-сосудистая терапия корректируется только в соответствии с клиническими рекомендациями. Следует отметить, что предположение об увеличении рисков летальных исходов при применении препаратов группы ингибиторов АПФ не получили клинического подтверждения — а значит, прием данных препаратов не рекомендуется прекращать. (9)

Выпадение волос

Каковы основные причины развития алопеции как последствия COVID-19? 

• Цитокиновый шторм. 

Цитокины — пептиды, функционирующие как клеточные сигналы, регулирующие амплитуду и длительность иммунного ответа. Самая тяжелая форма алопеции встречается именно у пациентов, перенесших цитокиновый шторм

• Агрессивная медикаментозная терапия COVID-19.

Она деструктивно влияет на сигнальные пути волосяного фолликула (кортикостероиды, тоцилизумаб, фибринолитики, антибактериальные, противомалярийные препараты и препараты, применяемы для лечения ВИЧ-инфицированных пациентов)

• Подавление ряда факторов роста

В частности, эпидермального фактора роста (EGF), трансформирующего фактора роста (TGF), фактора роста кератиноцитов (KGF), инсулиноподобного фактора роста(IGF), семейства факторов роста фибробластов (FGF), фактора роста эндотелия сосудов (VEGF), фактора роста гепатоцитов (HGF)

1. Нейрогенное воспаление, включение гормонов коры надпочечников 

Как следствие — выброс предшественников тестостерона свободного и дигидротестостерона. Не проходит бесследно и стойкий спазм капилляров (10)

Вообще, выпадение волос после инфекционных заболеваний традиционно относят к категории телогеновых алопеций (волосяной фолликул может реагировать на инфекционный процесс либо анагеновым выпадением с ранним началом, либо телогеновым — с поздним началом). Обычно от момента патологического воздействия до развития алопеции проходит 2–3 месяца. Но в случае постковидных алопеций 4–5 недель оказывается достаточно для массивного выпадения волос (10). При склонности к андрогенетическим формам алопеции происходит стремительный переход с 1-й степени тяжести алопеции до финальных степеней. Также после COVID-19 были зафиксированы случаи гнездной и рубцовой алопеции. (12)

В целом выпадение волос может быть обусловлено мультисистемным воспалительным процессом с фебрильным подъемом температуры, что свойственно для COVID-19. До сих пор не получено объективного подтверждения воспалительной реакции на уровне волосяного фолликула или непосредственного инфекционного поражения фолликула при SARS-CoV-2 (11).

Китайские ученые оценили характер клинических последствий COVID-19. В исследовании приняло участие 538 пациентов (54,5% — женщины), выписанных из больницы Жэньминь Уханьского университета после перенесенного COVID-19. Средний возраст пациентов составил 52 года. Алопеция диагностирована у 154 человек (12 мужчин и 142 женщин), что составило 28,6% от общего числа участников. Из них 112 пациентов сообщили об облысении, начавшемся после выписки из больницы, а 42 — во время госпитализации. Авторы отметили выраженное преобладание алопеции среди женщин: частота телогеновой алопеции в этой подгруппе пациентов составила 48,5%.

Trüeb R.M. и соавт. проанализировали 10 случаев телогеновой алопеции после COVID-19 и отметили, что тяжелые формы болезни были ассоциированы с более ранним и выраженным выпадением волос. Полное восстановление роста волос наступало через 3–6 мес. 

На основе имеющегося опыта можно сделать выводы о том, что схемы терапии аутоиммунных форм алопеции достаточно быстро и эффективно срабатывают и в случаях острой фазы постковидной алопеции. В качестве основы можно предложить следующий подход к терапии постковидной алопеции.

Топические стероиды:

• очень сильные (клобетазол)
• сильные (бетаметазон)
• комбинированные (бетаметазон + кальципотриол)

Топические ингибиторы кальциневрина:

• пимекролимус
• такролимус

Внутрикожное введение кортикостероидов при отсутствии противопоказаний: р-р бетаметазона натрия фосфата и бетаметазона дипропионата вводить совместно с физиологическим р-ром натрия хлорида в соотношении 1:1; максимум 1 мл на все очаги за одну процедуру; курс из 3 процедур с интервалом 1 раз в 2 нед. 

Учитывая иммуносупрессию после перенесенного заболевания, системная терапия цитостатиками и кортикостероидами нецелесообразна.

Важным этапом терапии любых форм постковидной алопеции является восстановление роста волос в подострый период (10). Дисбаланс макро- и микроэлементов корригируется либо назначением соответствующих минеральных комплексов либо препаратов, элиминирующих избыток указанных веществ из организма. Витамины и минералы имеют наиболее широкое распространение.

Достаточно часто лечение основного заболевания является одновременно и ключом к успешной терапии хронического телогенового выпадения волос (13)

Антибиотик-ассоциированная диарея

Еще в ноябре 2020-го года группа профессиональных медицинских ассоциаций распространила в Интернете коллективное обращение к врачебному сообществу, в котором просила не назначать антибиотики при COVID-19 — особенно при легком течении заболевания и в условиях стационара, где есть возможность лабораторного подтверждения бактериальной инфекции. 

Авторы письма напомнили, что антибактериальные препараты не активны в отношении вирусов. 7-го мая 2021-го года Минздрав выпустил 11-ю, обновленную версию Временных методические рекомендации по профилактике, диагностике и лечению новой коронавирусной инфекции (COVID-19), в которых отдельно выделены показания для назначения антибиотиков. Только при наличии убедительных признаков присоединения бактериальной инфекции:

• повышение прокальцитонина (ПКТ, показателя системного воспалительного процесса в организме и сепсиса) более 0,5 нг/мл
• появление гнойной мокроты,
• лейкоцитоз > 12×109 /л (при отсутствии предшествующего применения глюкокортикоидов), 
• повышение числа палочкоядерных нейтрофилов более 10%.

Однако тем не менее, антибиотики при COVID-19 назначаются достаточно часто, что усугубляет проблему распространения антибиотик-ассоциированной диареи (ААД), которая может возникнуть во время лечения антибактериальными либо в течение восьми недель после него. По данным исследований нарушение микробиоты либо ААД наблюдается у каждого третьего из принимающих антибиотики (14).

Предотвратить развитие неприятных последствий приема антибиотиков могут помочь современные приемы сохранения и коррекции микрофлоры:

• Про-, пре- и синбиотики; 
• Энтеросорбенты;
• Цитомукопротекторы;
• Продукты функционального питания на основе молочнокислых бактерий и пребиотиков. Более подробную информацию о биотиках вы найдете в наших статьях “Что такое пробиотки на самом деле?” и “Пребиотики и синбиотики: применение и состав”.

Проблема постковидного синдрома еще нуждается в изучении, однако ей уделяется всё больше внимания, разрабатываются рекомендации, ведутся исследования. Очевидно, что для получения полной информации необходим междисциплинарный подход и длительное диспансерное наблюдение за выздоровевшими пациентами, что поможет исследователям составить актуальные и адекватные рекомендации по реабилитации.

Уважаемые коллеги, поделитесь опытом ведения пациентов с постковидным синдромом.

Обсудить последние новости со всеми коллегами России вы можете в чатах:

• WhatsApp: https://chat.whatsapp.com/Izj3ZQ7aI36KK8e2dCjcm4
• Telegram: https://tglink.ru/joinchat/GWBPCkkLipQUnTbXrKqzGA
• ВКонтакте: https://vk.me/join/AJQ1dzabQRfHvl5Y2AOVUsgJ

Источники:

1. Mandal S., Barnett J., Brill S.E. и соавт.; ARC Study Group. ‘Long-COVID’: a cross-sectional study of persisting symptoms, biomarker and imaging abnormalities following hospitalisation for COVID-19. Thorax, 2020. Ladds E., Rushforth A., Wieringa S. и соавт.: Persistent symptoms after Covid-19: qualitative study of 114 “long Covid” patients and draft quality principles for services. BMC Health Serv. Res., 2020; 20: 1144. Tenforde M.W., Kim S.S., Lindsell C.J. и соавт.: Symptom duration and risk factors for delayed return to usual health among outpatients with COVID-19 in a multistate health care systems network – United States, March–June 2020. MMWR Morb. Mortal. Wkly Rep., 2020; 69: 993–998
2. Greenhalgh T., Knight M., A’Court C. и соавт.: Management of post-acute covid-19 in primary care. BMJ, 2020; 370: m3026 NICE: COVID-19 rapid guideline: managing the long-term effects of COVID-19. NICE guideline [NG188]. data publikacji na stronie 18.12.2020. https://www.nice.org.uk/ guidance/ng188 Ladds E., Rushforth A., Wieringa S. и соавт.: Persistent symptoms after Covid-19: qualitative study of 114 “long Covid” patients and draft quality principles for services. BMC Health Serv. Res., 2020; 20: 1144 Picod A., Dinkelacker V., Savatovsky J. и соавт.: SARS-CoV-2-associated encephalitis: arguments for a post-infectious mechanism. Crit. Care., 2020; 24: 658
3. Bolondi G., Russo E., Gamberini E. et al. Iron metabolism and lymphocyte characterisation during Covid-19 infection in ICU patients: an observational cohort study. World J Emerg Surg. 2020;15(1):41 Zhao K., Huang J., Dai D. et al S. Serum iron level as a potential predictor of coronavirus disease 2019 severity and mortality: A retrospective study. Open Forum Infect Dis. 2020;7(7) Shah A., Frost J.N., Aaron L. et alH. Systemic hypoferremia and severity of hypoxemic respiratory failure in COVID-19. Crit Care. 2020;24(1):320
4. Chowdhury S.F., Anwar S. Management of hemoglobin disorders during the COVID-19 pandemic. Front Med (Lausanne). 2020;7:306
5. NICE: COVID-19 rapid guideline: managing the long-term effects of COVID-19. NICE guideline [NG188]. data publikacji na stronie 18.12.2020. https://www.nice.org.uk/ guidance/ng188
6. Основы иммунореабилитации при новой коронавирусной инфекции (COVID-19). Пособие для врачей / Под. ред. М.П. Костинова — М.: Группа МДВ, 2020. — 112 с.
7. Madjid M., Safavi-Naeini P., Solomon S.D., Vardeny O. Potential effects of coronaviruses on the cardiovascular system: Q6 a review. 2020. JAMA Cardio
8. Руководство по диагностике и лечению болезней системы кровообращения (БСК) в контексте пандемии COVID-19
9. ВРЕМЕННЫЕ МЕТОДИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ МЕДИЦИНСКАЯ РЕАБИЛИТАЦИЯ ПРИ НОВОЙ КОРОНАВИРУСНОЙ ИНФЕКЦИИ. (COVID-19)Версия 1 (11.07.2020)
10. Пушкина Н.В. АЛОПЕЦИИ И COVID-19. ВАРИАНТЫ ВЕДЕНИЯ ТРИХОЛОГИЧЕСКИХ ПАЦИЕНТОВ. «Косметика и медицина Special Edition» №1/2021
11. Mohammed S. COVID-19 related anagen effluvium. J Dermatolog Treat 2020; 1–2.
    Domínguez-Santás M., Haya-Martínez L., Fernández-Nieto D., et al. Acute telogen effluvium associated with SARSCoV-2 infection. Aust J Gen Pract 2020; 49.
12. Xiong Q., Xu M., Li J., et al. Clinical sequelae of COVID-19 survivors in Wuhan, China: a single-centre longitudinal study. Clin Microbiol Infect 2020; 27(1): 89–95.
    Trüeb R.M., Dutra Rezende H., Gavazzoni Dias M.F.R. What Can the Hair Tell Us About COVID-19? Exp Dermatol 2020.
13. Finner, A.M. Significant improvent of diffuse telogen effluvium with an oral fixed combination therapy – a meta-analysis / A. M. Finner // Int. J. Trichology. - 2011. – T. 3(1). – 42p.
    Liyanage, D. Telogen effluvium / D. Liyanage, R. Sinclair // Cosmetics. -2016. – T. 3. – P.1–8.
    Rebora, A. Postpartum telogen effluvium / A.Rebora, M. Guarrera, F. Drago // J Eur Acad Dermatol Venereol. - 2016. T. 30. – P. 518.
14. Косюра С.Д. и соавт. Антибиотик-ассоциированная диарея. Лечебное дело. №1. 2015

Обсудить последние новости со всеми коллегами России вы можете в чатах:

• WhatsApp: https://chat.whatsapp.com/Izj3ZQ7aI36KK8e2dCjcm4
• Telegram: https://tglink.ru/joinchat/GWBPCkkLipQUnTbXrKqzGA
• ВКонтакте: https://vk.me/join/AJQ1dzabQRfHvl5Y2AOVUsgJ