Эффекты ноцебо и драцебо
Эффекты ноцебо и драцебо
В январе 2022 г. был опубликован мета-анализ двенадцати слепых плацебо-контролируемых испытаний вакцин против SARS-CoV-2, включавших более 45000 участников1. Целью обзора было, наконец, оценить частоту нежелательных реакций, так как слухи о плохой переносимости коронавирусных вакцин преследуют их с момента появления и являются одной из причин отказа от вакцинации. Исследование показало, что, с одной стороны, слухи правдивы: побочные явления зафиксировали 46 % и 61 % вакцинированных после первой и второй дозы, соответственно. С другой стороны, слухи, видимо, правдивы во многом благодаря силе мысли и самим слухам: о тех же нежелательных реакциях сообщили 35 % и 32 % лиц, вслепую получивших первую и вторую дозы плацебо (раствор для инъекций), а не «плохо переносимой» вакцины. То есть, весьма вероятно, что около 76 % привившихся первой дозой почувствовали слабость, головную боль и ломоту в мышцах не из-за запуска иммунного ответа, а среагировали на медицинскую манипуляцию вкупе с предупреждениями о возможных последствиях. Плацебо (лат. «сделаю добро») обернулось своей тёмной ипостасью — ноцебо (лат. «причиню вред»).
Эффект ноцебо — это появление нежелательных реакций у пациента при использовании средства, не оказывающего подобного физического, химического или фармакологического действия, вследствие негативных ожиданий, связанных с какой-либо неприятной информацией о данном препарате.
Впечатлительные пациенты
Это явление чем дальше, тем больше становится проблемой в современной медицине: сейчас нет недостатка в тревожной информации о любом лекарстве и методе — источник не имеет значения. Достаточно почитать инструкцию к препарату, поискать в Интернете, послушать врача, предупреждающего о возможных неприятных последствиях лечения, а кому-то хватает истории об условном родственнике соседки родителей коллеги, «которому стало только хуже».
Возникающие ноцебо-ассоциированные нежелательные реакции соответствуют перечисленным в инструкции к препарату или логично вытекают из вида медицинского вмешательства. В испытаниях вакцин участвовали здоровые люди, добровольно, и, вероятно, даже с энтузиазмом получавшие свои дозы, однако эффекты ноцебо не обошли и их. «Симптомы» были характерными для взрослых условно здоровых людей, вдруг решивших прислушаться к своему организму: слабость, головные боли, недомогание, реже — миалгии. В случаях же с препаратами и пациентами эффекты ноцебо разворачиваются во всём разнообразии.
Пример. Немалую часть инструкции к бета-адреноблокаторам составляет перечисление нежелательных реакций, включающих головную боль, набор веса, одышку, депрессию и импотенцию. Последнее доктора нередко подчёркивают при назначении молодым пациентам, часть из которых впоследствии сталкивается с такой проблемой. При этом по данным мета-анализа плацебо-контролируемых испытаний бета-блокаторов, частота 28-и из 33-х «классических» побочных эффектов, в том числе перечисленных выше (да, и импотенции), статистически не отличалась между группами препарата и плацебо, а депрессия и нарушения сна вообще значимо чаще возникали в группах плацебо2.
Есть еще и драцебо
Поскольку в узком смысле «ноцебо» подразумевает именно негативный эффект от заведомо инертного средства, в 2018 г. Международная экспертная группа по липидам (International Lipid Expert Panel, ILEP) ввела понятие «драцебо». Drucebo, dru- — от drug, «лекарство» и -cebo — от placebo/nocebo3. Под драцебо следует понимать эффекты именно от приёма лекарства (а не плацебо), вызванные ожиданиями, а не фармакологическим действием. Драцебо можно пытаться объяснить часть различий между эффектами препарата в клинических испытаниях и реальной жизни. Например, частота побочных эффектов от приёма статинов в слепых исследованиях составляет около 5 %, а в «открытых» — 17 %4. Отметим, что за пределами ILEP термин широкого распространения не получил.
Кто в группе риска?
Эффекты ноцебо/драцебо могут проявиться у любого пациента, информированного о возможных побочных эффектах. Факторы риска: женский пол, наличие тревожного расстройства, нежелательные эффекты от другой терапии в анамнезе, информирование пациента о назначении более высокой дозы, наблюдение за людьми, развившими нежелательные реакции на получаемый препарат5, 6. При испытаниях вакцин против SARS-CoV-2 эффекты ноцебо чаще регистрировали у более молодых (
Всплеск нездоровья может быть спровоцирован и пристальным вниманием СМИ к какому-либо медицинскому событию. Показательна история с государственной программой вакцинации против вируса папилломы человека (ВПЧ) школьниц в Новой Зеландии, запущенной в 2009 г. Видимо, за неимением других новостей, местная пресса на протяжении 7,5 лет время от времени критиковала эту прививку, предрекая падение нравов и тотальный промискуитет среди «защищённой» молодёжи. В итоге в исследовании 2017 г. была показана статистически значимая взаимосвязь и даже прогностическая ценность всплеска интереса журналистов к анти-ВПЧ вакцине, роста запросов по этой теме в сети Интернет и последующего увеличения частоты нежелательных явлений10. Стоит порадоваться, что в случае с COVID-19 пресса больше играла на стороне вакцинации.
Как это происходит?
В отличие от эффекта плацебо, ассоциированного с сигналами эндогенных опиоидных пептидов, «болевые» и тревожные реакции ноцебо реализуется посредством увеличения в циркуляции нейромедиатора холецистокинина, вырабатываемого клетками проксимального отдела тонкой кишки. Помимо регуляции пищеварения в покое, в условиях тревожного ожидания избыток холецистокинина через рецепторы в головном мозге усиливает чувство страха и индуцирует гипералгезию. Свою лепту в усиление тревожности также вносят стрессовые гормоны надпочечников АКТГ и кортизол. Блокада рецепторов холецистокинина неселективным ингибитором проглумидом (противоязвенное средство, в России не зарегистрирован) в эксперименте снижает ноцебо-индуцированную тревожность и гипералгезию11—13. Снизить частоту появления эффектов ноцебо также возможно приёмом транквилизатора диазепама, но не антагониста опиатов налоксона13. Это подтверждает важную роль чувства тревоги и исключает плацебо-ассоциированные механизмы в развитии реакций ноцебо.
Что делать?
По-видимому, в наше время у пациента, даже не читающего инструкций, очень мало шансов остаться в неведении. Помимо доступности информации, развитию эффектов ноцебо невольно способствуют этические и правовые нормы, обязывающие врача или исследователя информировать пациента обо всех возможных нежелательных реакциях препарата и потенциальных рисках вмешательства, под роспись уведомлять об увеличении дозы препарата сверх рекомендуемой и предоставлять доступ к его медицинским документам. Как не спугнуть больного и по возможности снизить вероятность появления эффектов ноцебо грамотный и сочувствующий медицинский работник понимает и сам. Быть доброжелательным, излучать уверенность и профессионализм, при перечислении нежелательных реакций указать на то, что у большинства ничего из этого не случается, по возможности, не сболтнуть лишнего — и есть шанс, что будет вам плацебо.
Литература
- Haas JW, Bender FL, Ballou S, et al. Frequency of Adverse Events in the Placebo Arms of COVID-19 Vaccine Trials: A Systematic Review and Meta-analysis. JAMA Netw Open. 2022;5(1): e2143955. https://jamanetwork.com/journals/jamanetworkopen/fullarticle/2788172
- Barron AJ, Zaman N, Cole GD, et al. Systematic review of genuine versus spurious side-effects of beta-blockers in heart failure using placebo control: recommendations for patient information. Int J Cardiol. 2013;168(4):3572-3579. https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0167527313009960?via%3Dihub
- Penson PE, Mancini GBJ, Toth PP, et al. Introducing the ’Drucebo’ effect in statin therapy: a systematic review of studies comparing reported rates of statin-associated muscle symptoms, under blinded and open-label conditions. J Cachexia Sarcopenia Muscle. 2018;9(6):1023-1033. https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/jcsm.12344
- Bytyçi I, Penson PE, Mikhailidis DP, et al. Prevalence of statin intolerance: a meta-analysis. Eur Heart J. 2022:ehac015. https://academic.oup.com/eurheartj/advance-article/doi/10.1093/eurheartj/ehac015/6529098?login=true
- Vambheim SM, Flaten MA. A systematic review of sex differences in the placebo and the nocebo effect. J Pain Res. 2017;10:1831-1839. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5548268/pdf/jpr-10-1831.pdf
- Webster RK, Weinman J, Rubin GJ. A systematic review of factors that contribute to nocebo effects. Health Psychol. 2016;35(12):1334-1355. https://content.apa.org/record/2016-45625-001
- Amanzio M, Mitsikostas DD, Giovannelli F, Bartoli M, Cipriani GE, Brown WA. Adverse events of active and placebo groups in SARS-CoV-2 vaccine randomized trials: A systematic review. Lancet Reg Health Eur. 2022;12:100253. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC8553263/
- Colloca L, Panaccione R, Murphy TK. The Clinical Implications of Nocebo Effects for Biosimilar Therapy. Front Pharmacol. 2019;10:1372. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6895996/
- Daniali H, Flaten MA. A Qualitative Systematic Review of Effects of Provider Characteristics and Nonverbal Behavior on Pain, and Placebo and Nocebo Effects. Front Psychiatry. 2019;10:242. https://www.frontiersin.org/articles/10.3389/fpsyt.2019.00242/full
- Faasse K, Porsius JT, Faasse J, Martin LR. Bad news: The influence of news coverage and Google searches on Gardasil adverse event reporting. Vaccine. 2017;35(49 Pt B):6872-8. https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0264410X17313683?via%3Dihub
- Enck P, Benedetti F, Schedlowski M. New insights into the placebo and nocebo responses. Neuron. 2008;59(2):195-206. https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0896627308005850
- Frisaldi E, Shaibani A, Benedetti F. Understanding the mechanisms of placebo and nocebo effects. Swiss Med Wkly. 2020;150:w20340. https://smw.ch/article/doi/smw.2020.20340
- Benedetti F, Amanzio M, Vighetti S, Asteggiano G. The biochemical and neuroendocrine bases of the hyperalgesic nocebo effect. J Neurosci. 2006;26(46):12014-12022. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6674855/
Обсудить последние новости со всеми коллегами России вы можете в чатах:
