Кровоостанавливающие препараты: применение и классификация

Кровоостанавливающие средства или гемостатики – это группа средств, повышающих свертываемость крови для остановки кровотечений местно или путем резорбтивного действия1. История гемостатиков берет свой отсчет с работы датского биохимика и физиолога, Хенрика Дама, который в 1929 году открыл витамин К — группу липофильных и гидрофобных витаминов, необходимых для синтеза белков, обеспечивающих нормальный уровень коагуляции крови2. Впоследствии он опубликовал результаты своей работы в журнале Nature в 1935 году3. Новый витамин получил букву К, поскольку о его открытии сперва было сообщено в немецком журнале, в котором он был обозначен как «витамин коагуляции» 2.

Работа Хенрика Дама неразрывно связана с американским биохимиоком, Эдуардом Дойзи, который, в свою очередь, открыл химическую структуру витамина K. Результатом их совместного труда стало получение в 1943 году Нобелевской премии по физиологии и медицине4. Несмотря на всю значимость открытия, в то время активно велась Вторая Мировая война, а для ее нужд жирорастворимый витамин К не подходил, требовался его водорастворимый аналог. С этой задачей в том же 1943 году справился уже советский биохимик, Александр Владимирович Палладин, который создал и внедрил в медицинскую практику синтетический витаминный препарат «викасол»5. Интересно, что благодаря витамину К только в 1978 году был разгадан механизм действия варфарина, который заключается в ингибировании фермента эпоксид редуктазы с последующим нарушением метаболизма витамина K6.

Классификация7

Кровоостанавливающие средства делятся на три группы:

I. ингибиторы фибринолиза (антифибринолитики) – естественные и синтетические (в основном рецептурные, но есть и безрецептурные формы, например, аэрозоль апротинина, однако он применяется как противовирусное);

II. коагулянты (средства, усиливающие свертывание крови) – системные (в основном рецептурные, но есть исключения, например, таблетки менадиона натрия бисульфита) и местные (большинство безрецептурные, но есть исключения, например, Тахокомб) ;

III. средства, понижающие сосудистую проницаемость – синтетические (по рецепту) и препараты витаминов (без рецепта) .

Механизм действия7,8

I. В группу антифибринолитиков входят:

1) аминокислоты: аминокапроновая кислота, транексамовая кислота и др.; 

Угнетают фибринолиз, блокируя активаторы плазминогена и плазмин. Оказывают системный гемостатический эффект при кровотечениях, обусловленных повышенной фибринолитической активностью плазмы (транексамовая кислота обладает местным и системным действием).  Способствуют стабилизации фибрина и его отложению в сосудистом русле. Стимулирует тромбоцитопоэз и повышает чувствительность тромбоцитарных рецепторов к естественным агрегантам (тромбину, тромбоксану А2 и др.)

• Транексамовая кислота. Формы выпуска: таблетки, покрытые пленочной оболочкой, раствор для в/в введения (все формы по рецепту). Некоторые торговые наименования: Транексам®, Циклогемал®, Теовексал.

2) ингибиторы протеиназ плазмы: апротинин, альфа1-антитрипсин.

• Апротинин – ингибитор протеолитических ферментов широкого спектра действия, обладающий антифибринолитическими свойствами. Образуя обратимые комплексы – ингибиторы ферментов, апротинин подавляет активность плазменного и тканевого калликреина, трипсина, плазмина и других, снижая фибринолитическую активность крови, таким образом оказывая гемостатическое действие при коагулопатиях. 

Формы выпуска: лиофилизат для приготовления раствора для внутривенного введения, раствор для в/в введения, аэрозоль для ингаляций дозированный (лиофилизат и раствор по рецепту, а аэрозоль без рецепта, но применяется как противовирусное). Все торговые наименования: Апротинин-ТРИВИУМ®, Гордокс®, Ингитрил, Антипровир.

II. В группу коагулянтов входят:

1) Системные

а) непрямые коагулянты;

• Менадиона натрия бисульфит – синтетический водорастворимый аналог витамина K3. Субстратно стимулирует витамин K-редуктазу, активирующую витамин K и обеспечивающую его участие в печеночном синтезе витамин K-зависимых плазменных факторов гемостаза (II, VII, IX, X). Формы выпуска: таблетки, раствор для в/м введения (таблетки без рецепта, раствор по рецепту). Торговые наименования: Викасол, Викасол-Виал.
• Фитоменадион – рецептурный синтетический структурный аналог витамина K1. У здоровых людей не активен, но на фоне дефицита витамина K1 нормализует метаболизм и повышает свертываемость крови. Стимулирует биосинтез факторов протромбинового комплекса в печени: протромбина (II фактор), проконвертина (VII фактор), плазменного тромбопластинового компонента (IX, или Кристмас-фактор), фактора Стюарта–Прауэра (Х фактор).

б) коагулянты прямого действия;

• Протромбиновый комплекс – ЛС, содержащее факторы II, VII, IX, X, а также следовые концентрации антитромбина III, гепарина, протеинов С и S.
• Эптаког альфа –  рекомбинантный фактор свертывания крови VIIа заключается в усиленном местном образовании фактора свертывания крови Xa с последующим ускорением синтеза в каскаде ферментативных реакций свертывающей системы крови тромбина и фибрина.

2) Местные

1. вазоконстрикторы – адреналин, питуитрин, вазопрессин и его аналоги;

2. препараты, влияющие на тромбоцитарное звено гемостаза (индукторы адгезии и агрегации тромбоцитов) – Колластат (коллагеновая губка с тромбином), Колластипт (коллагеновый войлок), Колетекс-гем (салфетка из альгината натрия с фурагином) , Гемотекс (повязка органическими солями железа и сорбционным слоем), алгинат натрия;

3. препараты, влияющие на плазменное звено гемостаза (на основе естественных факторов свертывающей системы) – Тиссукол Кит, фибриновый клей, Тромбостат;

4. ингибиторы фибринолиза – Активтекс АКФ;

5. комбинированные препараты

• Тахокомб – представляет собой коллагеновую губку, покрытую тромбином и фибриногеном. Наносят на раны. Под влиянием тромбина фибриноген превращается в фибрин-мономер. Затем он полимеризуется. При участии фактора свертывания XIII (фибринстабилизирующий фактор, трансглутаминаза) полимеры сшиваются с образованием тромба в кровоточащих сосудах. Коллагеновая пленка закрывает рану, что ускоряет заживление. Тромбин+фибриноген. Формы выпуска: губка (по рецепту). Торговое наименование: Тахокомб®.
• Губка гемостатическая коллагеновая – это пористые пластины, содержащие коллаген, антисептики нитрофурал и борную кислоту. После нанесения на рану способствует остановке капиллярного кровотечения, оказывает противомикробное действие. Коллаген медленно рассасывается. Такая губка способна впитывать жидкость/кровь в 40–50 раз больше своей массы и быстро и плотно прилипает к ране/участку кровотечения. Важно, что при использовании in vivo губка полностью рассасывается в течение 3-4 недель.

III. В группу средств, снижающих проницаемость сосудистой стенки, входят:

1. Этамзилат – рецептурное средство, гемостатическое действие обусловлено активацией формирования тромбопластина в месте повреждения мелких сосудов и снижением образования в эндотелии сосудов простациклина PGI2, что способствует повышению адгезии и агрегации тромбоцитов и приводит к остановке или уменьшению кровоточивости. Оказывает также ангиопротекторное и проагрегантное действие. Стимулирует образование тромбоцитов и их выход из костного мозга. Увеличивает скорость образования первичного тромба и усиливает его ретракцию.
2. препараты витаминов.

Для устранения повышенной проницаемости сосудов, особенно при наличии геморрагий, используют препараты витамина С (аскорбиновая кислота), различные флавоноиды (Рутин, Аскорутин, кверцетин), а также витамеры (полусинтетические производные): Венорутон, Троксерутин (Троксевазин). Все они имеют безрецептурный отпуск.

• Троксерутин. Формы выпуска: капсулы, гель для наружного применения. Некоторые торговое наименования: Троксерутин ВЕРТЕКС, Троксевазин®, Троксерутин Реневал, Троксерутин-АКОС. 

Показания7,8

1. Антифибринолитики — лечение и профилактика кровотечений вследствие усиления общего фибринолиза.
2. Коагулянты: а) системные — повышенная кровоточивость на фоне гипопротромбинемии; обтурационная желтуха, гепатит (поскольку в случае снижения синтетической функции печени может наблюдаться геморрагического синдром из-за уменьшения уровней плазменных факторов свертывания) ; паренхиматозные и капиллярные кровотечения при ранениях; хирургические операции; язвенная и лучевая болезнь; геморроидальные, маточные, легочные и длительные носовые кровотечения; геморрагические явления у недоношенных; передозировка непрямых антикоагулянтов; гемофилия; дефицит факторов свертывания крови; б) местные – наружные капиллярные и венозные кровотечения; при хирургических операциях, которые сопровождаются венозным кровотечением и кровоточивостью; для остановки кровотечения из паренхиматозных тканей, где ушивание раны представляется проблематичным (печень, почка, легкое); в стоматологической практике.
3. Средства, понижающие сосудистую проницаемость – профилактика и остановка первичных и вторичных паренхиматозных и капиллярных кровотечений, тромбоцитарная пурпура, кровоточивость вследствие приема антикоагулянтов и ацетилсалициловой кислоты.

Таблица с безрецептурными кровоостанавливающими средствами9

Вывод10 

Современные гемостатики способны оказывать действие на все этапы каскада свертывания, поэтому их своевременное использование позволяет эффективно достигать необходимого гемостаза, что очень важно в условиях нынешнего дефицита компонентов крови и трансфузионного риска. Тем не менее, не стоит забывать про возможность осложнений при использовании гемостатиков – следует руководствоваться принципом патофизиологической обоснованности и в ряде случаев использовать лабораторный контроль.

Также следует помнить о том, что гемостатики не заменяют методы временного и окончательного хирургического гемостаза, если к таковым есть показания. Гемостатики являются дополнением для хирургического гемостаза, а не его альтернативой. Всегда в первую очередь необходимо провести механический гемостаз, а уже после применять гемостатические средства.

Источники

1. Харкевич, Д. А. Фармакология : учебник / Д. А. Харкевич. - 13-е изд. , перераб. - Москва : ГЭОТАР-Медиа, 2022. - 752 с. : ил. - 752 с. 
2. Ребров, В. Г. Витамины, макро- и микроэлементы   / Ребров В. Г. , Громова О. А. - Москва : ГЭОТАР-Медиа, 2008. - 960 с. 
3. DAM, H. The Antihæmorrhagic Vitamin of the Chick.: Occurrence And Chemical Nature. Nature 135, 652–653 (1935). https://doi.org/10.1038/135652b0
4. Norn S. et al. On the history of vitamin K, dicoumarol and warfarin //Dansk medicinhistorisk arbog. – 2014. – Т. 42. – С. 99-119.
5. Большая русская биографическая энциклопедия (электронное издание). — Версия 3.0. — М.: Бизнессофт, ИДДК, 2007.
6. Whitlon D.S., Sadowski J.A., Suttie J.W. Mechanism of coumarin action: significance of vitamin K epoxide reductase inhibition // Biochemistry : journal. — 1978. — Vol. 17, no. 8. — P. 1371—1377. — doi:10.1021/bi00601a003. — PMID 646989.
7. Вебер, В. Р. Клиническая фармакология : учебник / В. Р. Вебер. - Москва : ГЭОТАР-Медиа, 2023. - 784 с. - ISBN 978-5-9704-6909-5, DOI: 10.33029/9704-6909-5-KFU-2023-1-784. 
8. Венгеровский, А. И. Фармакология : учебник / А. И. Венгеровский. - Москва : ГЭОТАР-Медиа, 2022. - 848 с. 
9. ГРЛС - https://grls.minzdrav.gov.ru/default.aspx
10.  Кобелевская Н. В. Современные аспекты лекарственной гемостатической терапии //Вестн последиплом мед образования. – 2014. – Т. 3. – С. 5-9.