Механизм и спектр действия макролидов

Как же действуют макролиды? 

Независимо от того, к какому поколению относится макролид — к первому, второму или третьему, тип действия макролидов один: все они связываются с «большой рибосомальной субъединицей прокариотической рибосомы, занимая участок в туннеле выхода пептида (NPET), соседний с пептидилтрансферазным центром (PTC)» [1] и препятствуют синтезу белка бактерией. 

Что это значит? 

Давайте рассмотрим механизм действия макролидов подробнее. 

Любая бактериальная  клетка в процессе жизни синтезирует белки из аминокислот, и происходит это на матрице РНК, которая находится в рибосоме. Молекула макролида, проникнув в бактериальную клетку,  связывается с большой молекулой РНК рибосомы. Эта большая молекула или «большая рибосомальная субъединица прокариотической рибосомы» состоит из нескольких десятков белков [2]. И в этой же молекуле расположен туннель для выхода белка из рибосомы (рибосомальный туннель). Его главная функция — обеспечить беспрепятственный выход вновь синтезированной полипептидной цепи из рибосомы и доставить ее к месту формирования функционально полноценной белковой молекулы [3]. 

Молекула макролида перекрывает выход новой белковой молекулы бактерии из рибосомального туннеля и синтез белка прерывается или полностью, или частично, потому что  иногда белковым молекулам удается «обойти» молекулу макролида и всё-таки выйти из рибосомы.  

Стенки рибосомального туннеля окрашены синим цветом, центры связывания макролидов - желтым. Зеленым окрашены белки, участвующие в формировании стенок рибосомального туннеля. 

Источник: https://www.fbras.ru/wp-content/uploads/2017/10/Bogdanov.pdf

Согласно недавним исследованиям, эритромицин, возможно, пропускает меньше белков по сравнению с третьим поколением макролидов (например, телитромицином) потому, что часть молекулы эритромицина выступает в просвет туннеля[4]. Способностью обходить антибиотик внутри рибосомального туннеля объясняет один из механизмов резистентности бактерий к макролидам [5]. 

Характер действия макролидов — бактериостатический, поскольку они не убивают бактерию напрямую, а только ингибируют синтез ее белков. Хотя в высоких дозах могут оказывать и бактерицидное действие.

Кроме бактериостатического действия, описаны и дополнительные эффекты антибиотиков этой группы: 

• противовоспалительное и иммуномодулирующее действие. Объясняется взаимодействием с фосфолипидами,  воспалительными цитокинами и эффектами, связанными с  изменениями в макрофагах [6];
• благоприятное влияние на клиренс бронхиального секрета за счет снижения его вязкости и эластичности [7];
• торможение  экспрессии факторов вирулентности бактерии — белков, благодаря которым бактерия проникает в клетку, избегает обнаружения клетками иммунитета, подавляет иммунный ответ. В результате,   бактериям ставится труднее прикрепляться к поверхности клеток макроорганизма [8];
• нарушение взаимодействия бактерий между собой, что препятствует образованию биопленки[8].

Для лечения каких инфекций чаще всего назначаются макролиды? 

• Чаще всего макролиды назначают для лечения инфекций верхних и нижних дыхательных путей,  чаще всего в качестве второй и последующих линий терапии[9]: эритромицин, азитромицин и кларитромицин  для лечения таких инфекций, как пневмония [10], синусит [11], фарингит и тонзиллит [12].
• Для лечения инфекций, передающихся половым путем [13] (гонококковая и хламидийной инфекций).
• Кларитромицин — для лечения инфекций Helicobacter pylori в рамках стандартного протокола тройной терапии независимо от статуса резистентности к кларитромицину [14,15] .  

Нежелательные явления, связанные с приемом макролидов —  тошнота, рвота, боль в животе и диарея [16]. Для эритромицина, особенно в годы его интенсивного применения, описано клинически значимое, но обратимое, лекарственное поражение печени, развивающееся в первые недели применения. Симптомы могут включать боль в правом подреберье, желтуху и кожный зуд. 

Все макролидные антибиотики вызывают удлинение интервала QT: азитромицин - клинически не значимое,  кларитромицин  большее,  эритромицин - самое значительное, связанное с  риском  возникновения фатальной желудочковой тахикардии,  особенно, при совместном применении с лекарственными средствами, которые ингибируют или метаболизируются CYP3A4 или с пролонгирующими интервал QT препаратами [17].

Такие последствия межлекарственных взаимодействий макролидов связаны с их активным взаимодействием с системой цитохрома Р-450 в процессе метаболизма в печени. В результате, при совместном приеме с другими препаратами, метаболизм которых связан с этой же системой, макролиды могут тормозить их метаболизм, повышая их концентрацию в крови, и усиливать не только терапевтические эффекты, но и риск токсичности. 

При назначении макролидов врач обычно помнит не только о спектре их антибактериальной активности и способности создавать высокие концентрации  в некоторых органах и тканях, но и о других важных моментах:

• месте макролидов в классификации ВОЗ  (подробности здесь)
• последовательности назначения разных групп антибиотиков согласно клиническим рекомендациям

для предотвращения развития лекарственной резистентности;

• потенциально опасных межлекарственных взаимодействиях с другими лекарственными препаратами;
• форме выпуска и режиме приема относительно приема еды для предотвращения нежелательных явлений. 

Видео: Макролиды за 10 минут. Те вещи, о которых не говортят в ВУЗе

В аптеках России можно найти 

макролиды первого поколения 

• эритромицин в различных формах выпуска (кишечнорастворимые таблетки, глазная мазь, мазь для наружного применения);
• спирамицин в таблетках —  «Ровамицин» Санофи Авентис,  «Дорамитцин BM» турецкого производителя Уорлд Медицин Илач, несколько российских спирамицинов;
• мидекамицин — таблетки в пленочной оболочке — «Макропен» КРКА;
• джозамицин [2] — таблетки кишечнорастворимые и диспергируемые под коммерческим названием «Вильпрафен» Астеллас Фарма;

макролиды второго поколения

• кларитромицин —  в различных формах выпуска (таблетки, покрытые пленочной оболочкой, таблетки с пролонгированным действием, гранулы для приготовления суспензий, расворы для парентерального применения и т.д.) — Клацид (Эбботт), Фромилид (КРКА), ОРАДРО (Уорлд Медицин Илач), и разнообразные кларитромицины российского производства; рокситромицин[24] в таблетках — Рулид (Санофи Авенсис), и препараты российских производителей;
• азитромицин в различных формах выпуска, в основном, не брендированный. Из брендированных — Сумамед (Плива), Суматролид (ОЗОН).

Препараты этой группы можно найти в аптеках в любом ценовом диапазоне: от 50 до 150 рублей, от 150 до 500 и выше 500 рублей ( по данным сайта Фарминдекс). 

Литература: 

1.  Dinos GP. The macrolide antibiotic renaissance. Br J Pharmacol. 2017 Sep;174(18):2967-2983
2. Susanne Brakmann. (2010). Single-molecule analysis: A ribosome in action. Nature. 464, 987-988
3. А. А. БОГДАНОВ, Н. В. СУМБАТЯН, А. В. ШИШКИНА, В. В. КАРПЕНКО, Г. А. КОРШУНОВА/ Успехи биологической химии, т. 50, 2010, с. 5–42 
4. Dunkle JA, Xiong L, Mankin AS, Cate JH. Structures of the Escherichia coli ribosome with antibiotics bound near the peptidyl transferase center explain spectra of drug action. Proc Natl Acad Sci U S A. 2010 Oct 5;107(40):17152-7
5. Kannan K, Vázquez-Laslop N, Mankin AS. Selective protein synthesis by ribosomes with a drug-obstructed exit tunnel. Cell. 2012 Oct 26;151(3):508-20
6. Parnham MJ, Erakovic Haber V, Giamarellos-Bourboulis EJ, Perletti G, Verleden GM, Vos R. Azithromycin: mechanisms of action and their relevance for clinical applications. Pharmacol Ther. 2014 Aug;143(2):225-45
7. Tamaoki J. et al. Effect of clarithromycin on sputum production and its rheological properties in chronic respiratory tract infections. Antimicrob Agents Chemother. 1995;39:1688-1690
8. Molinari G. et al.  Inhibition of Pseudomonas aeruginosa virulence factors by subinhibitory concentrations of azithromycin and other macrolide antibiotics. J Antimicrob Chemother. 1993;31:681-688
9. Лукьянов, С. В. Почему азитромицин остается препаратом выбора при внебольничных инфекциях нижних дыхательных путей // Лечащий врач : журн.  2009; № 09.
10. Клинические рекомендации МЗ РФ. Пневмония (внебольничная)  https://cr.minzdrav.gov.ru/schema/714_1
11. Клинические рекомендации МЗ РФ. Острый синусит. https://cr.minzdrav.gov.ru/schema/313_2
12. Клинические рекомендации МЗ РФ.Острый тонзиллофарингит. https://cr.minzdrav.gov.ru/schema/306_2
13. Клинические рекомендации МЗ РФ.Гонококковая инфекция https://cr.minzdrav.gov.ru/recomend/218_1
14. Ивашкин В.Т. с соавт. Клинические рекомендации Российской гастроэнтерологической ассоциации по диагностике и лечению инфекции Helicobacter pylori у взрослых. Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. 2018;28(1):55-70. 
15. Степанов Ю. М., Будзак И. Я. Маастрихтский консенсус-5: аналитический обзор положений // Гастроентерологiя. 2017. Т. 51, № 1. С. 36–45.
16. Carter BL, Woodhead JC, Cole KJ, Milavetz G. Gastrointestinal side effects with erythromycin preparations. Drug Intell Clin Pharm. 1987 Sep;21(9):734-8
17. Farzam K, Nessel TA, Quick J. Erythromycin. [Updated 2023 Jul 2]. In: StatPearls [Internet]. Treasure Island (FL): StatPearls Publishing; 2023 Jan-.https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK532249/#
18. Страчунский Л.С., Козлов С.Н. Клиническая фармакология макролидов. РМЖ. 1997;21:4.

^{Image by Freepik}