Метформин: применение, механизм действия и побочные эффекты

Метформин: ниша применения, история и фармакологическая специфика

Продолжая чтение, вы подтверждаете, что являетесь фармацевтическим или медицинским специалистом. 

Метформин – бигуанид с гипогликемическим действием, снижающий как базальное, так и постпрандиальное содержание глюкозы в плазме крови1. Все препараты метформина являются рецептурными.

Историческая справка и ниша применения

Истоки диметилбигуанида, ныне известного под названием «метформин», берут начало в 1922 г., когда это соединение было впервые описано в научной литературе2. В 1929 г. немецкие ученые открыли сахароснижающее действие препарата у кроликов. Однако появление инсулина надолго затормозило работу над метформином. Только в 1957 г. французский врач Jean Sterne успешно доказал антидиабетические свойства метформина у людей – с этого момента ведется отсчет времени клинического использования лекарственного средства3.

В конце 1980-х гг. популярность метформина заметно увеличилась ввиду возросшего интереса к проблеме инсулинорезистентности. А после публикации в 1998 г. результатов исследования  UKPDS вокруг препарата и вовсе возник настоящий ажиотаж, ведь было показано, что он уменьшает частоту сердечно-сосудистых осложнений и снижает смертность у пациентов с СД 2 типа3. В 2002 г. были найдены профилактирующие свойства метформина – его прием был связан с замедлением/предотвращением развития СД 2 у пациентов с НТГ (нарушенная толерантность к глюкозе) и НГН (нарушенная гликемия натощак). В этом же году метформин впервые был рекомендован в мировой практике в качестве средства первой линии у пациентов с СД 2 и ожирением, а также в составе комбинированной терапии у пациентов с СД 2 и нормальной массой тела. После этого события метформин больше не сходит с лидирующих позиций в различных гайдлайнах по СД 24. В настоящее время метформин является единственным представителем группы бигуанидов, применяемым в РФ5.

Показания к метформину на данный момент6

Основные: 

• СД 2, особенно у пациентов с ожирением, при неэффективности диетотерапии и физических нагрузок: а) у взрослых в качестве монотерапии или в сочетании с другими пероральными гипогликемическими средствами, или с инсулином; б) у детей с 10 лет в качестве монотерапии или в сочетании с инсулином;
• профилактика СД 2 у пациентов с предиабетом с дополнительными факторами риска развития СД 2, у которых изменения образа жизни не позволили достичь адекватного гликемического контроля.

Экспериментальные:

• Нервная система: 1) Болезнь Хантингтона — увеличивает продолжительность жизни и задерживает начало когнитивных нарушений; 2) болезнь Альцгеймера — улучшает неблагоприятные нейроанатомические исходы; 3) аутоиммунный энцефаломиелит - противовоспалительное действие на ЦНС, влияет на макрофаги и Т-лимфоциты; 4) инсульт в сочетании с СД 2 — прямой антиоксидантный эффект, ассоциированный с улучшением выживаемости эндотелиальных клеток и ангиогенезом9.
• Репродуктивная система: СПКЯ (синдром поликистозных яичников) — смягчает влияние избытка инсулина в яичнике, а также оказывает прямое действие на яичник10.
• Сердечно-сосудистая система: 1) инфаркт миокарда — улучшает функционирование сердца и снижает выраженность его ремоделирования после ИМ; 2) легочная гипертензия — уменьшает выраженность гипертензии за счет снижения систолического давления в правом желудочке, уменьшения гипертрофии правого желудочка и ремоделирования легочных сосудов; 3) атеросклероз — уменьшает выраженность независимо от метаболизма холестерина9.
• Щитовидная железа — у пациентов с предиабетом снижает уровень ТТГ, уменьшает размер небольших узлов ЩЖ и предотвращает увеличение ее объема. Также уменьшает уровень ТТГ в случае гипотиреоза у пациентов с СД 29.
• Онкологические заболевания — обладает онкопротективным действием, ингибируя трансформационные и пролиферативные процессы, лежащие в основе канцерогенеза9. 
• Антивозрастные эффекты — предположительно, может способствовать увеличению продолжительности жизни, запуская процесс адаптивных реакций митохондрий в ответ на стресс — митогормезис9.
• COVID-19 — помогает уменьшить риск долгого ковида на 42% при легкой/средней тяжести у пациентов с ожирением или повышенной массой тела. 

Фармакокинетика6

После приема внутрь метформин достаточно полно абсорбируется из ЖКТ. Абсолютная биодоступность – 50-60%. Сmax (около 2 мкг/мл) в плазме крови наблюдается спустя 2,5 ч, тогда как равновесная концентрация (<1 мкг/мл)  достигается спустя 24-48 ч.  Прием пищи одновременно с приемом метформина ухудшает и задерживает абсорбцию препарата. 

Метформин почти не соединяется с плазменными белками и быстро распределяется в ткани и проникает в эритроциты. Предположительно, это связано с тем, что эритроциты являются вторичным резервуаром для распределения ЛС. Выведение почками осуществляется практически в интактном виде, поскольку метформин крайне незначительно подвергается метаболизму. Средний клиренс ЛС у здоровых людей превышает 400 мл/мин, что говорит в пользу активной канальцевой секреции. В этом случае T½ около 6,5 ч. Тогда как при нарушенной почечной функции клиренс ЛС снижается  пропорционально клиренсу креатинина и T½ возрастает наряду с концентрацией ЛС в плазме.

Фармакодинамика6,7

• Гликемия

Метформин оказывает экстрапанкреатическое действие и не изменяет секрецию инсулина β-клетками, поэтому при уменьшении гипергликемии не развивается гипогликемия. Ингибирует печеночный глюконеогенез. Увеличивает чувствительность периферических рецепторов к инсулину и стимулирует утилизацию клетками глюкозы. Замедляет и снижает всасывание углеводов в кишечнике. При этом увеличивает переход глюкозы в лактат в ЖКТ.  Активирует гликогенсинтазу, тем самым усиливая образование гликогена. Повышает экспрессию генов транспортеров глюкозы (например, ГЛЮТ-1), улучшает транспортировку глюкозы через мышечные мембраны и повышает транспортную емкость всех разновидностей мембранных переносчиков глюкозы. Также отвечает за транслокацию ГЛЮТ-1 и ГЛЮТ-4 из плазменной мембраны к поверхностной мембране мышц.

Важное отличие от производных сульфонилмочевины – не усиливает выделение инсулина и не обладает гипогликемическим действием у здоровых людей.

• Липиды

Уменьшает концентрацию ОХ (общий холестерин), ЛПНП (липопротеиды низкой плотности) и ТГ (триглицериды), но повышает концентрацию ЛПВП (липопротеиды высокой плотности).

• ИМТ (индекс массы тела)

Умеренно снижается или остается неизменным.

• Профилактика СД 2

В ходе клинических исследований была показана профилактическая действенность метформина среди пациентов с предиабетом с дополнительными факторами риска развития СД 2, у которых модификация образа жизни не дала добиться адекватного гликемического контроля.

Побочные действия8

• Нервная система. Часто нарушение вкуса (в 3% случаев металлический привкус во рту).
• ЖКТ. Тошнота и/или рвота, боли в животе, диарея и снижение аппетита отмечаются на начальных этапах лечения и чаще всего самопроизвольно проходят. Если этого не произошло, то для купирования симптоматики следует поделить суточную дозировку на 2 раза и принимать метформин во время или сразу после еды. Для улучшения переносимости препарата рекомендуется постепенное увеличение дозы. Также при долгом приеме может отмечаться ухудшение всасывания витамина B12, что может привести к мегалобластной анемии.
• Кожа и подкожная клетчатка. Очень редко зуд, крапивница и эритема.
• Печень. Существуют единичные свидетельства о нарушении показателей функции печени или гепатитах. Отмена препарата полностью решает проблему. 
• Мультисистемно — лактатацидоз. Это самое грозное осложнение, которое встречается очень редко, но напрямую связанно с высоким риском летального исхода. Может развиться как остро, так и при длительном приеме ЛС. При лактатацидозе наблюдаются изменения в ЦНС, сердечно-сосудистый коллапс и почечная недостаточность. Для купирования этого состояния применяется элиминация метформина за счет гемодиализа и бикарбонатной терапии, а также восстановление КОС (кислотно-основное состояние). Важно подчеркнуть, что специфического антидота против лактатацидоза до сих пор нет.

Когда и как применять6

Метформин принимают внутрь, во время или после еды, не разжевывая, запивая достаточным количеством воды. Препарат следует принимать ежедневно и без перерыва. Каждые 10-15 дней рекомендуется корректировать дозировку в зависимости от результатов измерения концентрации глюкозы в плазме крови. Метформин может комбинироваться с инсулином для достижения эффективного контроля глюкозы.

• Взрослые. Обычная начальная доза 500 или 850 мг 2-3 р/д. Поддерживающая доза 1500-2000 мг/сут, а максимальная доза 3000 мг/сут (ее следует разделить на 3 приема). 
• Дети с 10 лет и подростки. Обычная начальная доза 500 или 850 мг 1 р/д. Максимальная доза 2000 мг/сут (ее следует разделить на 2-3 приема).

Препараты на рынке11

По данным ГРЛС на отечественном рынке лекарства на основе метформина представлены как монопрепаратами, так и в составе комбинированных средств. Всего на данный момент действующая регистрация есть у 76 ЛС с метформином, из них 46 – монопрепараты. Некоторые представители:

Форма выпуска

Страна

Комбринрованные препараты с метформином по данным ГРЛС на 31.03.2023:

• Форсиглекс, Ситамет Медисорб, Янумет: Метформин 500/850/1000 мг + Ситаглиптин 50 мг
• Асиглия® Мет, Велметия®: Метформин 850/1000 мг + Ситаглиптин 50 мг
• Янумет® Лонг: Метформин 500/1000 мг + Ситаглиптин 50 мг и Метформин 1000 мг + Ситаглиптин 100 мг
• Метаглиптин Медисорб, Галвус Мет®: Вилдаглиптин 50 мг + Метформин 500/850/1000 мг
• Глибенфаж, Глибенфор, Глюконорм® Плюс, Метглиб® Форс, Глюкованс®: Глибенкламид 2,5/5 мг + Метформин 500 мг
• Глибенкламид+Метформин, Метглиб®, Глибомет®: Глибенкламид 2,5 мг + Метформин 400 мг
• Сатерекс®Мет: Гозоглиптин 30 мг + Метформин 500/1000 мг
• Синджарди Метформин 500/850/1000 мг + Эмпаглифлозин 5мг/12,5 (во всех сочетаниях дозировок)
• Випдомет® 850: Алоглиптин 12,5 + Метформин 850 мг
• Сигдуо Лонг®
• Голдлайн® КОМБИ: Метформин 500/750/1000 мг и Сибутрамин 10/15 мг+[Целлюлоза микрокристаллическая] (во всех сочетаниях дозировок)
• Редуксин® Мет: Метформин 850 мг и Сибутрамин 10/15 мг+[Целлюлоза микрокристаллическая] 
• Редуксин® Форте: Метформин 850 мг + Сибутрамин 10/15 мг
• Амарил® М:  Глимепирид 2 мг + Метформин 500мг
• Сигдуо Лонг®: Дапаглифлозин 5/10 мг + Метформин 1000 мг
• Комбоглиз Пролонг®: Метформин 500/1000 + Саксаглиптин 5 мг и Метформин 1000 мг + Саксаглиптин 2,5 мг

В комментариях напишите, хотели бы вы прочитать подробную статью о комбинированных препаратах, в состав которых входит метформин?

Литература

1. Остроумова О. Д., Зыкова А. А. Метаболический синдром в практике врача: новые возможности коррекции //Эффективная фармакотерапия. – 2011. – №. 47. – С. 18-23.
2. Werner E., Bell J. The preparation of methylguanidine, and of ββ-dimethylguanidine by the interaction of dicyanodiamide, and methylammonium and dimethylammonium chlorides respectively // J Chem Soc, Transactions : journal. — 1921. — Vol. 121. — P. 1790—1795. 
3. Александров А. А. Метформин-" миледи" сахарного диабета //РМЖ. – 2012. – Т. 20. – №. 14. – С. 666-670.
4. Из истории метформина: 2007 год - 50 лет применения. Ожирение и метаболизм. 2007;4(3):58-58. 
5. Моргунов Л. Ю. Побочные эффекты сахароснижающей терапии //Лечение и профилактика. – 2016. – №. 2. – С. 84-93.
6. https://medi.ru/instrukciya/metformin_25853/
7. ДЕМИДОВА Т. Ю., Дроздова И. Н. Метформин: новые преимущества в свете доказательной медицины //Эффективная фармакотерапия. – 2015. – №. 28. – С. 32-36. 
8. Остроумова О. Д., Зыкова А. А. Метаболический синдром в практике врача: новые возможности коррекции //Эффективная фармакотерапия. – 2011. – №. 47. – С. 18-23. 
9. Вербовой А. Ф. и др. Метформин: время расширять показания? //РМЖ. – 2021. – Т. 29. – №. 2. – С. 37-41. 
10. Григорян О.Р., Андреева Е.Н., Мельниченко Г.А., Дедов И.И. Влияние метформина на уровень антимюллерова гормона в терапии синдрома поликистозных яичников у женщин с ожирением. Проблемы репродукции. 2013;(1):39-41. 
11. https://grls.rosminzdrav.ru/GRLS.aspx?RegNumber=&MnnR=Метформин&lf=&TradeNmR=&OwnerName=&MnfOrg=&MnfOrgCountry=&isfs=0&regtype=1%2c6&pageSize=10&order=Registered&orderType=desc&pageNum=1