Моноклональные антитела: обзор препаратов

Обзор терапевтических моноклональных антител — специфическая терапия. Лекарства ХХI века.

Понимание патогенеза онкологических и аутоиммунных заболеваний одной стороны и достижения в биотехнологии и генной инженерии с другой стороны привели к появлению препаратов на основе моноклональных антител (МАТ). Применение моноклональных антител стало принципиально новым подходом в терапии. В отличие от традиционных препаратов, МАТ высокоспецифичны к определенным мишеням, поэтому терапия данным классом препаратов получила название прицельной или таргетной.

Схема получения МАТ

Моноклональное антитело — это иммуноглобулин, специфичный к конкретному антигену (АГ), вырабатываемый В-лимфоцитами — клонами одной родительской клетки. Каждая клетка клона идентична клетке-предшественнице, а продуцируемые ими МАТ имеют одинаковую структуру и свойства.

Биотехнологическое создание МАТ стало возможным благодаря гибридомной технологии, разработанной в 1975 году французами Жоржем Кёлером и Сезаром Мильштейном. В упрощенном виде процесс выглядел так:

1. В организм мыши вводился АГ, который вызывал выработку соответствующего антитела (АТ).
2. После получения иммунного ответа клетки селезенки смешивали с клетками миеломы для получения гибридомы — клеточной линии, наследующей от В-лимфоцитов селезенки способность продуцировать нужное антитело, а от клеток миеломы способность к выживанию в искусственных условиях и к неограниченному росту.
3. Клон гибридом отделяли в селективной среде от неслившихся миеломных клеток и В-лимфоцитов и культивировали для получения больших объемов МАТ.

Рис.1 Основные этапы получения гибридомы (источник)

Типы и номенклатура МАТ

Первым препаратом МАТ, вышедшим на рынок в 1986 году, стал препарат для предотвращения отторжения трансплантированной почки — Orthoclone ОКТ-З/Мурономаб CD-3. Его полностью мышиное происхождение приводило к образованию человеческих антимышиных АТ и быстрой нейтрализации терапевтического эффекта. Снизить иммуногенность МАТ получилось в начале 90-х, когда с помощью методов генной инженерии были созданы химерные МАТ: константные участки мышиного иммуноглобулина были заменены участками человеческого иммуноглобулина. За ними последовали гуманизированные МАТ — еще менее иммуногенные. 90-95% молекулы гуманизированного МАТ составляет человеческий иммуноглобулин. Мышиными в них остаются только гипервариабельные участки, ответственные за связывание с антигеном. И, наконец, последние МАТ, обладающие самой низкой иммуногенностью — полностью человеческие. Их появление стало возможным благодаря новейшим биотехнологиям, в частности, метода «фагового дисплея».

Рис. 2 Схема строения мышиных, химерных, гуманизированных и человеческих антител

Международные непатентовнные наименования препаратов моноклональных антител обычно заканчиваются суффиксом «маб» (от англ. Monoclonal AntiBody). По наименованию также можно определить тип МАТ.

Пример: Пертузумаб — гуманизированное МАТ для лечения рака молочной железы, ассоциированного с гиперэкспрессией гена HER2.

Возможны также сочетания:

и+маб — примат

ксизу+маб — комбинация химерных и гуманизированных последовательностей

а+маб — крыса

аксо+маб — крыса/мышь

е+маб — хомяк

Что лечат моноклональными антителами?

Подавляющее большинство всех производимых МАТ направлено на лечение онкологических и аутоиммунных заболеваний. Создано большое количество МАТ для терапии различных видов рака: рака молочной железы, колоректального, почечно-клеточного рака, лейкозов, миеломы, лимфомы, рака легкого и др. МАТ применяют при тяжелых формах иммунно-воспалительных и аутоиммунных заболеваний, таких как ревматоидный артрит, системная красная волчанка, псориаз, болезнь Крона, рассеянный склероз, бронхиальная астма. В круг заболеваний, для которых одобрены МАТ входят такие редко встречающиеся заболевания как пароксизмальная ночная гемоглобинурия, криопирин-ассоциированные периодические синдромы. Зарегистрированы МАТ для лечения тяжелой рецидивирующей мигрени, гиперхолистеринемиии, макулярной дегенерации зрения, остеопороза, профилактики инфекции, вызванной респираторно-синтициальным вирусом, у детей с высоким риском. Еще одна сфера применения МАТ — трансплантология. В настоящее время в России зарегистрировано более 40 наименований МАТ. Какие препараты зарегистрированы в России, для чего применяются и на какие мишени действуют смотрите в таблице.

Как действуют МАТ?

Каждое МАТ специализируется на определенной мишени, связанной с заболеванием. На сегодняшний день изучено немало таких мишеней.

Таблица 1. Некоторые, наиболее хорошо изученные клинические мишени.

Механизмы действия МАТ на мишени очень многообразны. Так, МАТ, связываясь с факторами роста, цитокинами или их рецепторами блокируют их активность. МАТ к определенной популяции клеток способны связываться с ними и доставлять непосредственно к ним такие эффекторные элементы как токсины, ферменты, радиоактивные изотопы, цитокины и даже молекулы ДНК. Это свойство используется для разрушения раковых клеток.

Взаимодействие антиген-антитело может приводить к:

• блокировке действия определенной молекулы
• связыванию с определенными клетками
• модулированию сигнального пути.

Сигнальный эффект антител основан на сшивании рецепторов, связанных с медиаторами деления клетки или клеточной смерти либо на связи с рецепторами для активации определенной популяции клеток.

Проблемы применения МАТ

• Иммуногенность

Несмотря на то, что созданы гуманизированные и полностью человеческие моноклональные антитела, иммуногенность продолжает оставаться проблемой применения МАТ.

Таблица 2. Частота проявления иммуногенности препаратов МАТ у пациентов с различными заболеваниями

Проявляться она может в виде инфузионных реакций, анафилаксии, снижении терапевтического действия лекарственного вещества.

• Побочные эффекты, связанные с иммунной системой

Поскольку МАТ вмешиваются в иммунологические реакции и изменяют работу какого-либо звена иммунитета, возникают связанные с этим побочные эффекты. Это может быть иммуносупрессия или наоборот чрезмерная активация иммунного ответа.

С применением МАТ связаны повышенные риски вирусных, инфекционных, онкологических заболеваний. Доказано, что терапия ингибиторами ФНО увеличивает риск развития лимфом, фармакогенной волчанки, туберкулеза и иных инфекционных процессов на фоне сниженного иммунитета¹. Возможно ухудшение симптоматики при ишемической болезни сердца

МАТ, используемые в трансплантологии могут на 50% увеличить риск развития лимфопролиферативных заболеваний, в первую очередь В-лимфом, а также инфекционных осложнений¹. У онкологических пациентов зафиксирована жизнеугрожающие состояния на фоне лечения блокатором роста эндотелия (VEGF) бевацизумабом (препарат Авастин): имеют место геморрагии, перфорация ЖКТ и другие осложнения. Препарат запретили в США для пациенток с раком молочной железы². Описана возможность развития прогрессирующей мультифокальной лейкоэнцефалопатии (ПМЛ) при использовании натализумаба в терапии расеянного склероза. ПМЛ — прогрессирующее демиелинизирующее заболевание центральной нервной системы (ЦНС), вызванное реактивацией существующего в латентном состоянии вируса Джона Каннингема (JC-вирус), происходящая обычно при иммунодефицитных состояниях. Осложнение может приводить к инвалидизации и смертности³.

МАТ могут активировать избыточный иммунный ответ в виде каскада биологических реакций, результатом которого могут быть озноб, гриппоподобный синдром, миалгия. При неконтролируемом выбросе цитокинов может развиться цитокиновый шторм¹. Чрезмерная постоянная стимуляция иммунного ответа при длительном применении МАТ может приводить к развитию аутоиммунных заболеваний¹.

• Лекарственная форма

Все лекарственные формы МАТ инъекционные. Все МАТ вводятся под контролем врача, часто необходима премедикация антигистаминными или кортикостероидными препаратами. Пациент какое-то время должен находиться под наблюдением в условиях, позволяющих оказать неотложную медицинскую, в том числе реанимационную помощь в случае необходимости. Пероральные формы МАТ были бы очень удобны, но пока это дело будущих разработок. Пока же МАТ могут быть доставлены только при введении непосредственно в кровь, поскольку представляют собой крупные биологические молекулы и могут доставляться к месту воздействия только таким образом.

• Режим хранения и транспортирования

Поскольку все МАТ — это биотехнологические продукты, они требуют специальных условий хранения и перевозки: температурный режим от 2 до 8 градусов Цельсия. Все МАТ запрещено замораживать, а многие МАТ нельзя встряхивать и подвергать воздействию света.

• Стоимость

На сегодняшний день МАТ — это дорогостоящие препараты. Практически все они входят в список ЖНВЛП. Назначение и их реализация покрывается и контролируется государством. Лечение МАТ своими средствами недоступно для рядового пациента. Для того, чтобы пациент получил МАТ необходимы четкие показания и соответствующие обследования.

Итого

Производство МАТ — стремительно развивающийся сегмент фарминдустрии. МАТ только переживают свой апогей и имеют свой терапевтический потенциал. Исследуются новые мишени и разрабатываются новые МАТ. Моноклональные антитела позволили выйти на новый уровень в терапии широкого круга заболеваний. Однако внедрение МАТ не стало панацеей: МАТ не действуют на причину заболевания. Их действие направлено на подавление различных механизмов развития заболеваний, а следовательно они не излечивают болезнь до конца, однако способны значительно повлиять на ее течение и прогноз. Скорее стоит рассматривать МАТ как значимый дополнительный терапевтический ресурс в руках врача, а максимальную пользу пациенту принесет комплексный подход и назначение различных классов препаратов с учетом всех сопутствующих обстоятельств.

Источники

1. Авдеева, Ж. И., Алпатова, Н. А., Солдатов, А. А., Бондарев, В. П., Мосягин, В. Д., & Медуницын, Н. В. (2015). Безопасность лекарственных препаратов моноклональных антител, связанная с проявлением их иммуногенности. Иммунология, 36(4), 247-256.
2. Иванов, А. А., & Белецкий, И. П. (2011). Терапия моноклональными антителами-панацея или паллиатив?. Ремедиум. Журнал о российском рынке лекарств и медицинской технике, (3), 12-16.
3. Захарова М.Н., Лысогорская Е.В., Иванова М.В., Кочергин И.А., & Коржова Ю.Е. (2018). Прогрессирующая мультифокальная лейкоэнцефалопатия как осложнение лечения препаратами, изменяющими течение рассеянного склероза. Анналы клинической и экспериментальной неврологии, 12 (4), 62-66.

Обсудить последние новости со всеми коллегами России вы можете в чатах:

• WhatsApp: https://chat.whatsapp.com/Izj3ZQ7aI36KK8e2dCjcm4
• Telegram: https://tglink.ru/joinchat/GWBPCkkLipQUnTbXrKqzGA
• ВКонтакте: https://vk.me/join/AJQ1dzabQRfHvl5Y2AOVUsgJ