Осторожно, дети! Или с какими ЛС надо быть особенно осторожными в педиатрии

Ребенок — это не маленький взрослый, у него специфический обмен веществ, внутреннее строение и физиология, именно поэтому фармакокинетика и фармакодинамика ЛС у детей сильно отличается от “взрослой”. В 2020 году на основе обширного анализа данных о нежелательных эффектах различных лекарств у детей до 18 лет, был разработан список KIDs — Key potentially Inappropriate Drugs in pediatrics1. Он включает в себя 67 лекарственных препаратов и 10 вспомогательных веществ, которые нежелательны для применения у детей. В данной статье разобраны несколько лекарств (или фармакологических групп) из этого списка.

Антибиотики

Антибиотики в целом представляют большую проблему для медицинского сообщества из-за их частого необоснованного назначения, но у детей существуют свои индивидуальные реакции.

Так, хлорамфеникол (левомицетин) связан с развитием метаболического ацидоза и "серого синдрома": метеоризм, тошнота, гипотермия, серо-голубой цвет кожи, прогрессирующий цианоз, диспноэ, сердечно-сосудистая недостаточность2. Согласно инструкции его применение противопоказано для приема внутрь детям младше 3 лет и для парентального введения – детям до 4 недель.

Применение тетрациклинов запрещено у детей младше 8 лет, поскольку еще в 70х годах было показано, что они накапливаются в костной ткани и ткани зубов, приводя к изменению цвета зубов, гипоплазии эмали, а также нарушению развития костей3-4.

Макролиды (азитромицин, эритромицин) ассоциированы с гипертрофическим стенозом привратника (пилоростеноз) младенцев. Особенно сильная зависимость отмечается в первые две недели жизни, но сохраняется вплоть до шести недель, поэтому применение данных антибиотиков у новорожденных категорически запрещено. Однако в списке KIDs отмечены исключения – это лечение Bordetella pertussis (азитромицин) и пневмонии, вызванной Chlamydia trachomatis (азитромицин и эритромицин)5. Согласно инструкциям, таблетированная форма азитромицина разрешена для детей старше 12 лет (для таблеток 500 мг) и 3 лет (125 мг), а инъекционная – с 18 лет. Что касается эритромицина, то в РФ ограничения по возрасту разнятся в зависимости от производителя, есть препараты без ограничения по возрасту.

Глазная мазь с гентамицином у новорожденных часто вызывает тяжелый периокулярный дерматит, что было обнаружено во многих исследованиях6-7. В России для профилактикти конъюнктивита у новорожденных применяют преимущественно 20% раствор альбуцида, что существенно ограничивает использование гентамицина у маленьких детей. В виде глазных капель данный антибиотик противопоказан детям до 1 года, а комбинированную глазную мазь «Декса-Гентамицин» с дексаметазоном разрешено применять только пациентам старше 18 лет. 

Из других групп антибиотиков, с более слабой доказательностью, в списке KIDs даптомицин (противопоказан до 18 лет, риск нервно-мышечных и скелетных нежелательных явлений) и цефтриаксон — с осторожностью у новорожденных из-за риска ядерной желтухи – поражения центральной нервной системы вследствие прямого цитотоксического действия высокой концентрации билирубина. В РФ разрешен для применения в любом возрасте.

Аспирин

Аспирин (ацетилсалициловая кислота) – препарат из группы НПВС. Использование жаропонижающих у детей в принципе представляет собой отдельный вопрос, но применение аспирина в младшем возрасте ассоциировано с синдромом Рейе (Рея), проявляющегося острой печеночной недостаточностью и энцефалопатией и сопровождающегося 30-40% летальностью! После ограничения практики лечения детей с вирусными инфекциями (грипп, ветряная оспа) аспирином частота данного синдрома резко сократилась8-9. Согласно рекомендациям ВОЗ, аспирин не следует назначать детям младше 12 лет, в России он разрешен с 15. Однако согласно списку KIDs, сила рекомендаций и качество доказательств низкие, поскольку причинно-следственная связь между приемом аспирина и синдромом Рейе не доказана и не подтверждается достаточными фактами10, а эффективность и польза аспирина показана у определенных групп пациентов: болезнь Кавасаки, пациенты после кардиохирургических операций. Тем не менее, потенциальный риск развития данного синдрома ограничивает применение аспирина у детей для лечения лихорадки. 

Лоперамид

Лоперамид  назначается в качестве симптоматического средства при диарее различного генеза. При этом применение лоперамида запрещено для детей до 4 лет, поскольку он может вызывать серьезные нежелательные явления – вялость, сонливость, кишечную непроходимость и даже смерть. Большой метаанализ рандомизированных контролируемых исследований11 продемонстрировал возникновение данных явлений у 0,9% пациентов с острой диареей, получающих лоперамид (8 из 927 детей), тогда как у детей, получающих плацебо, нежелательные явления отсутствовали (0 из 764). В данном исследовании также отмечается, что серьезные нежелательные явления были зарегистрированы только у детей младше 3 лет. Тем не менее, рекомендации избегать использовать лоперамид для лечения острой инфекционной диареи у детей раннего возраста оцениваются как «сильные, с высокой доказательностью». 

Метоклопрамид 

Метоклопрамид (церукал) – противорвотный препарат центрального действия, центральный антагонист дофаминовых рецепторов. Его применяют при тошноте и рвоте различного генеза. Однако использование метоклопрамида связано с возникновением экстрапирамидных реакций, частота которых у детей достигает 25%12. Побочный эффект проявляется в виде острой дистонии (непроизвольные сокращения отдельных групп мышц, преимущественно головы и шеи), причем он возникает даже при приеме препарата в обычных дозах13. Несмотря на наличие множества зарегистрированных случаев острой дистонии, связанной с приемом метоклопрамида14-15, рекомендация не использовать данное лекарственное средство у младенцев и с осторожностью применять детям более старшего возраста в списке KIDs указана как «слабая», а качество доказательств – умеренное. В российских инструкциях к метоклопрамиду указано, что его можно принимать детям любого возраста, но с особой осторожностью.

Кодеин

Кодеинсодержащие противокашлевые препараты противопоказаны детям раннего возраста из-за высокого риска развития наркотической зависимости, угнетения дыхания, апноэ сна и смерти. Кодеин метаболизируется в печени, превращаясь в морфин, который и отвечает за обезболивающий и противокашлевой эффект, однако было показано, что существует большая генетическая вариабельность активности фермента CYP2D6, ответственного за метаболизм кодеина. В результате индивидуальная реакция пациента на кодеин варьирует от отсутствия эффекта до высокой чувствительности16-17. В России кодеинсодержащие препараты запрещены для применения у детей и подростков до 18 лет. 

Местные анестетики

Местные анестетики содержатся в рецептурных и безрецептурных препаратах. При этом 67% случаев обращения в токсикологические центры, связанных с местными анестетиками, приходится на детей младше 6 лет. Бензокаин – местный анестетик для поверхностной анестезии, входящий в состав множества ЛП (одно- и многокомпонентных), часто применяется для облегчения боли в ротовой полости и горле. Однако было показано, что бензокаин ассоциирован с развитием метгемоглобинемии (снижение кислородной емкости крови). По данным FDA, с 1971 года было зарегистрировано более 400 случаев метгемоглобинемии, связанной с бензокаином18, причем данное нежелательное явление наблюдается не только у детей, но и к взрослых (вот пример случая метгемоглобинемии у 83-летнего пациента19). Согласно рекомендации списка KIDs, бензокаин не следует использовать у младенцев для облегчения боли при прорезывании зубов и фарингите. Мы изучили инструкции некоторых ЛС, содержащих Бензокаин. «Стопангин» разрешен с 18 лет, «Гексорал табс экспресс» – с четырех, «Алмагель А» – с 12 лет.

Второй анестетик местного действия в списке KIDs – лидокаин. Он может вызывать судороги, аритмию, угнетение центральной нервной системы20, поэтому также не рекомендован для применения у детей младенческого возраста. В зависимости от формы, в России лидокаин разрешено использовать с 1 года (раствор 10 мг/мл), 18 лет (раствор 20 мг/мл) или 8 лет (спрей). Глазные капли с лидокаином у детей разрешены с любого возраста, но применять их необходимо с осторожностью.

Хлоргексидин

Хлоргексидин в виде водных и спиртовых растворов очень широко используется. Была показана его эффективность для профилактики инфекций у детей, в том числе и новорожденных, например, при обработке пуповины21. При этом было зафиксировано множество случаев химических ожогов после применения растворов хлоргексидина22-23, в основном у крайне недоношенных новорожденных детей (менее 28 недель) и детей с экстремально низкой массой тела при рождении (менее 1000 г). В метаанализе, исследующем эту проблему, было показано, что спиртовые растворы (0,5% и 2% хлоргексидина глюконат в 70% спирте) чаще вызывают ожоги, по сравнению с водными (2%)24. Ограничений по возрасту для применения водных и спиртовых растворов хлоргексидина обычно в инструкциях нет, но есть пометки  “с осторожностью применять у детей”. 

Это далеко не полный список препаратов, которые ограничены в педиатрической практике. Например, здесь не рассмотрены такие серьезные лекарственные группы, как бензодиазепины, нейролептики, противоэпилептические средства, препараты антиретровирусной терапии и некоторые другие. Если вас заинтересовали данные ЛС, подробнее почитать можно здесь.  А если вы хотите публикацию с подробностями на русском языке, пишите в комментариях! Мы подготовим такую.

Ссылки:

1. Meyers RS, et al. Key Potentially Inappropriate Drugs in Pediatrics: The KIDs List. J Pediatr Pharmacol Ther. 2020;25(3):175-191.
2. Evans LS, Kleiman MB. Acidosis as a presenting feature of chloramphenicol toxicity. J Pediatr. 1986;108(3):475-7. 
3. Conchie JM, et al. The incidence of staining of permanent teeth by the tetracyclines. Can Med Assoc J. 1970;103(4):351-6. 
4. Demers P, et al. Effects of tetracyclines on skeletal growth and dentition. A report by the Nutrition Committee of the Canadian Paediatric Society. Can Med Assoc J. 1968 Nov 2;99(17):849-54. 
5. Eberly MD, et al. Azithromycin in early infancy and pyloric stenosis. Pediatrics. 2015;135(3):483-8. 
6. Binenbaum G, et al. Periocular ulcerative dermatitis associated with gentamicin ointment prophylaxis in newborns. J Pediatr. 2010;156(2):320-1. 
7. Nathawad R, et al. Severe ocular reactions after neonatal ocular prophylaxis with gentamicin ophthalmic ointment. Pediatr Infect Dis J. 2011;30(2):175-6. 
8. Macdonald S. Aspirin use to be banned in under 16 year olds. BMJ. 2002;325(7371):988. 
9. Belay ED, et al. Reye's syndrome in the United States from 1981 through 1997. N Engl J Med. 1999;340(18):1377-82. 
10. Schrör K. Aspirin and Reye syndrome: a review of the evidence. Paediatr Drugs. 2007;9(3):195-204. 
11. Li ST, et al. Loperamide therapy for acute diarrhea in children: systematic review and meta-analysis. PLoS Med. 2007;4(3):e98. 
12. Eras Z, et al. Is metoclopramide safe for the premature infant? Eur Rev Med Pharmacol Sci. 2013;17(12):1655-7. 
13. Yis U, et al. Metoclopramide induced dystonia in children: two case reports. Eur J Emerg Med. 2005;12(3):117-9. 
14. Casteels-Van Daele M, et al. Dystonic reactions in children caused by metoclopramide. Arch Dis Child. 1970;45(239):130-3. 
15. Bateman DN, et al. Dystonic reactions and the pharmacokinetics of metoclopramide in children. Br J Clin Pharmacol. 1983;15(5):557-9. 
16. Tobias JD, et al. Codeine: Time to Say "No". Pediatrics. 2016;138(4):e20162396. 
17. Voronov P, et al. Apnea in a child after oral codeine: a genetic variant - an ultra-rapid metabolizer. Paediatr Anaesth. 2007;17(7):684-7. 
18. US Food and Drug Administration Risk of serious and potentially fatal blood disorder prompts FDA action on oral over-the-counter benzocaine products used for teething and mouth pain and prescription local anesthetics. https://www.fda.gov/drugs/drug-safety-and-availability/risk-serious-and-potentially-fatal-blood-disorder-prompts-fda-action-oral-over-counter-benzocaine 
19. Rodriguez LF, et al. Benzocaine-induced methemoglobinemia: report of a severe reaction and review of the literature. Ann Pharmacother. 1994;28(5):643-9. 
20. Curtis LA, et al. Are one or two dangerous? Lidocaine and topical anesthetic exposures in children. J Emerg Med. 2009;37(1):32-9. 
21. Imdad A, et al. The effect of umbilical cord cleansing with chlorhexidine on omphalitis and neonatal mortality in community settings in developing countries: a meta-analysis. BMC Public Health. 2013;13 Suppl 3(Suppl 3):S15.
22. Neri I, et al. Chlorhexidine-Induced Chemical Burns in Very Low Birth Weight Infants. J Pediatr. 2017;191:262-265.e2. 
23. Lashkari HP, et al. Aqueous 2% chlorhexidine-induced chemical burns in an extremely premature infant. Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed. 2012;97(1):F64. 
24. Paternoster M, et al. Avoiding Chlorhexidine Burns in Preterm Infants. J Obstet Gynecol Neonatal Nurs. 2017;46(2):267-271.