Противорвотные препараты: механизм действия, показания, побочные эффекты

Обзор популярных противорвотных средств

Механизм действия противорвотных средств

Сложнорефлекторный акт рвоты регулирует рвотный центр, расположенный в ретикулярной формации продолговатого мозга. Он связан с хеморецепторной триггерной зоной, ядром солитарного тракта блуждающего нерва и мозжечком, а также с корой полушарий. 

• Триггерная зона не защищена гемато-энцефалическим барьером (ГЭБ) и реагирует на появление в плазме и ликворе токсинов, даже в малых концентрациях. 
• Ядро солитарного тракта проводит в рвотный центр потенциалы действия, поступающие из желудка по афферентным волокнам блуждающего нерва. Например, рвота возникает при переполнении желудка.
• Мозжечок передает в рвотный центр вестибулярные раздражения.

Функции рвотного центра находятся под контролем коры больших полушарий, следствие этого: тошнота и рвота могут сопровождать тревогу и страх7.

Рецепторы, участвующие в развитии рвоты

Поэтому фармакодинамика противорвотных средств базируется на управлении медиаторными системами, принимающими участие в регуляции активности рвотного центра8.

Регуляция медиаторных систем8

Группы препаратов5,6

Противорвотные средства делятся в зависимости от рецепторов, на которые они воздействуют.

• Блокаторы D2-рецепторов (антагонисты рецепторов дофамина) – гaлоперидол, метоклопрaмид, домперидон, тиэтилперaзин, итоприд, прохлорперазин, левосульпирид. Изучен главным образом нейрохимический механизм действия нейролептиков. Связан он преимущественно с блокадой центральных дофаминовых (D2) рецепторов, а также частично с блокадой адренергических рецепторов. 

В рамочке

Первое сообщение о синтезе дофамина было сделано одновременно и независимо друг от друга G. Barger, P.C. Ewins (1910) и E. Mannich, W. Jacobsohn (1910). В 1989 году синтезирован антагонист D2-рецепторов: домперидон и в 1990 году – сульпирид 3.

• Блокаторы 5-НТ3-рецепторов (антагонисты рецепторов 5-гидрокситриптамина3) –  ондaнсетрон, трописетрон, грaнисетрон.

Крупным фундаментальным достижением 50-х годов, сыгравшим большую роль в прогрессе нейрофармакологии, явилось открытие медиаторной роли серотонина. При химическом анализе было выявлено, что серотонин является производным индола, именно 5-гидрокситриптамином (5-НТ). Впоследствии было найдено три вида серотониновых рецепторов. Вскоре серотонин был обнаружен в тканях мозга (I. Page, B. Twarog) и было высказано предположение, что он участвует в деятельности центральной нервной системы в качестве нейромедиатора1. Синтез серотонина был осуществлен в 1951 году3. 

1989 году были синтезированы блокаторы серотониновых 5-HT3 – рецепторов препараты ондансетрон (латран), трописетрон и др. Через эти рецепторы, плотно локализованные в триггерных зонах рвотного центра мозга, реализуются тошнота и рвота, обусловленные поступлением в организм химических соединений, особенно противоопухолевых препаратов3.

• Блокаторы H1-рецепторов (антагонисты гистамина) –  меклозин.

В 1936 г. был  синтезирован первый антагонист гистамина, который способствовал идентификации гистаминового рецептора3. Антигистаминные препараты были открыты в конце 1930-х годов. К 1950-м годам были предложены высокоэффективные антагонисты гистамина – трипеленамин и дифенгидрамин, которые инициировали широкие исследования в области синтеза этого типа препаратов4.

• Блокаторы м-холинорецепторов (антагонисты мускариновых ацетилхолиновых рецепторов) – производные скополaмина.

В 1918 году был открыт механизм действия атропина. Стало понятно, что для эндогенного ацетилхолина в организме должны быть «места связывания» — рецепторы, для которых ацетилхолин является естественным лигандом. Так были получены первые данные о холинорецепторах2. Антихолинергические препараты оказывают преимущественное влияние на центральные холинреактивные системы. Блокатором центральных холинорецепторов в определенной степени является атропин, однако значительно более специфическое блокирующее влияние на эти рецепторы оказывают синтетические «центральные холинолитики», созданные начиная с 40 - 50-х годов1, например гиосцина бутилбромид.

• Блокаторы NK1-рецепторов (антагонисты рецепторов нейрокинина) – aпрепитaнт, ролaпитaнт.

В 1931 г. U.S. von Euler и J. Gaddum открыли субстанцию Р - это нейропептид, который, реализует свое действие через нейрокининовые рецепторы. Однако сами рецепторы были открыты только в 1984 г. и получили название NK1, NK2 и NK3. Это стало поворотным моментом в предотвращении тошноты и рвоты, связанных с химиотерапией рака11.

• Каннабиноиды (каннабиноидные рецепторы)  –  дронaбинол, нaбилон.

• Кoртикoстерoиды (рецепторы и механизм противорвотного действия неизвестны, возможно, эффект обусловлен блокадой синтеза простагландинов) – дексаметазoн.

Показания и побочные эффекты9

Эффективность противорвотных средств зависит от причин, вызвавших рвоту. Поэтому при назначении препарата важно дифференцировать этиологию рвоты и назначить препарат из подходящей группы, иначе лечение может не принести результата.

Популярные представители10

Все нижеперечисленные препараты являются рецептурными.

Ондансетрон. Форма выпуска: раствор для внутривенного и внутримышечного введения; таблетки, покрытые пленочной оболочкой. Некоторые торговые наименования: Ондавелл (таблетки, покрытые пленочной оболочкой), Латран, Ондантор.

Метоклопрамид. Форма выпуска: раствор для внутривенного и внутримышечного введения; таблетки; раствор для приема внутрь. Некоторые торговые наименования: Церукал, Перинорм, Церуглан.

Гиосцина бутилбромид. Форма выпуска: раствор для внутримышечного введения; таблетки, покрытые оболочкой; суппозитории ректальные. Некоторые торговые наименования: Бускоспазм Нео (таблетки, покрытые пленочной оболчкой), Бускопан (таблетки, покрытые пленочной оболчкой + суппозитории ректальные), Неоскапан (раствор для инъекций).

Дифенгидрамин. Форма выпуска: раствор для внутривенного и внутримышечного введения; таблетки. Некоторые торговые наименования: Димедрол, Димедрол-Виал (раствор для в/в и в/м введения).

Дексаметазон.  Формы выпуска: раствор для инъекций; таблетки. Некоторые торговые наименования: Дексаметазон-КРКА (таблетки), Дексаметазон-ЛФ (раствор для инъекций).

История противорвотных препаратов насчитывает вот уже больше столетия, однако механизм действия некоторых групп препаратов до сих пор неизвестен. Тем не менее, хорошо известно, что в зависимости от происхождения рвоты следует назначать те или иные противорвотные средства. При этом для каждой группы противорвотных существуют свои показания и противопоказания, которые помогают выбрать нужное средство в каждом конкретном случае. Также важно помнить о том, что противорвотные средства можно использовать не только для купирования симптомов, но и в профилактических целях, например, до начала пути на самолете, пароходе8.

Источники

1. Машковский М.Д. Лекарства ХХ века. – М.: ООО «Издательство Новая волна», 1998. – 320с.
2. Кудрин А. Н., Зацепилова Т. А., Ряженов В. В. ВЫДАЮЩИЙСЯ РУССКИЙ УЧЕНЫЙ ВЛАДИМИР ВАСИЛЬЕВИЧ НИКОЛАЕВ*(к 100-летию открытия двухнейронного строения парасимпатической нервной системы).
3. Сергеев П.В., Шимановский Н.Л., Петров В.Н. Рецепторы физиологически активных веществ: Монография. – Волгоград: Издательство «Семь ветров», 1999. – 640 с.
4. Вартанян Р.С. Синтез основных лекарственных средств.  – М.: Медицинское информационное агенство, 2004. – 845 с.
5. Фармакология : учебник / под ред. Р. Н. Аляутдина. - 6-е изд. , перераб. и доп. - Москва : ГЭОТАР-Медиа, 2022. - 1104 с. - ISBN 978-5-9704-6819-7. 
6. Аляутдин, Р. Н. Фармакология. Ultra light : учебное пособие / Р. Н. Аляутдин. - 2-е изд. , испр. и доп. - Москва : ГЭОТАР-Медиа, 2023. - 529 с. - ISBN 978-5-9704-7197-5. 
7. Венгеровский, А. И. Фармакология : учебник / А. И. Венгеровский. - Москва : ГЭОТАР-Медиа, 2022. - 848 с. : ил. - 848 с. - ISBN 978-5-9704-6722-0. 
8. Харкевич, Д. А. Фармакология : учебник / Д. А. Харкевич. - 13-е изд. , перераб. - Москва : ГЭОТАР-Медиа, 2022. - 752 с. : ил. - 752 с. - ISBN 978-5-9704-6820-3. 
9. Беловол А. Н. Клиническая фармакология противорвотных средств (антиэметиков) / А. Н. Беловол, И. И. Князькова // Ліки України. – 2020. – № 1. – С. 21–25.
10.  ГРЛС - https://grls.minzdrav.gov.ru/default.aspx
11. Шумилова Надежда Александровна, Павлова Светлана Ивановна Антагонисты нейрокининовых рецепторов: использование в клинической практике и новые перспективы // Acta Medica Eurasica. 2020. №2.

^{Image by KamranAydinov on Freepik}