С какими лекарственными препаратами несовместим грейпфрут
Лекарственное взаимодействие: c какими препаратами несовместим грейпфрут
Пациентам в стационар или домой родственники традиционно приносят соки и фрукты: побаловать и подкрепить силы. Клетчатка, легкоусвояемые калории, минералы и витамины, хорошее настроение — всё это понятно. Однако, призываем вас быть бдительными, и предупреждать своих пациентов, о том, что курс лекарственной терапии нельзя сочетать с грейпфрутом и грейпрфрутовым соком.
Самая цитируемая публикация о взаимодействии грейпфрута с ЛС вышла в свет в 1998 году в журнале British Journal of Clinical Pharmacology.
В статье описывается, как в ходе исследования взаимодействия фелодипина (селективный блокатор кальциевых каналов II класса, аналог нифедипина) с нетоксичными дозами этанола испытуемым давали грейпфрутовый сок для маскировки запаха и вкуса этанола. Кроме ортостатической гипотензии у пациентов была зафиксирована повышенная в несколько раз концентрация действующего вещества в сыворотки крови по сравнению с пациентами из других исследований препарата, которые принимали такую же дозировку.
Чтобы выяснить роль грейпфрутового сока в повышении концентрации фелодипина, провели микроисследование с одним участником (автором работы), этанол из схемы при этом исключили. Оказалось, что грейпфрутовый сок более чем пятикратно увеличивал концентрацию действующего вещества в плазме!
Рисунок 1. Концентрация фелодипина в плазме крови испытуемого в зависимости от времени. Таблетка 5 мг запивалась 350 мл грейпфрутовым соком (▪) или водой (□).
Данное свойство грейпфрута стало предметом многих фармакологических работ, и сегодня, в 2021 году мы знаем намного больше. Впрочем, до сих пор еще не все биохимические механизмы раскрыты.
Цитохром P и грейпфрут
Оказалось, что грейпфрутовый сок ингибирует CYP3A4 — ключевой фермент системы цитохрома Р450. Данный фермент задействован в фармакокинетике до 60% ЛП [1]. Ингибирующие компоненты сока — флавоноиды (нарингин, бергамоттин и другие) и особенно фуранокумарины. Подобным свойством обладают: помело, горькие сорта апельсинов и лайм — то есть родственный грейпфруту цитрусовые, содержащие фуранокумарины [2].
Сладкие апельсины, мандарины и лимон CYP3A4 не ингибируют.
На рисунке 2 представлена роль CYP3A4 в инактивации фелодипина.
Рисунок 2. Пресистемный метаболизм фелодипина ферментами CYP3A4 в энтероцитах тонкой кишки (A) и гепатоцитах (B) в присутствии и отсутсвии грейпфрутового сока (GFJ). В кружках показан процент неметаболизированного фелодипина до и после пассажа через стенку кишечника и печень. Грейпфрутовый сок селективно ингибирует CYP3A4 в энтероцитах.
Грейпфрут или его сок при употреблении в большом количестве могут снижать концентрацию CYP3A4 не только в кишечнике, но и в печени. Фуранокумарины блокируют фермент необратимо, поэтому требуется значительное время для его воспроизведения de novo. После стакана грейпфрутового сока или одного съеденного плода необходимо 72 часа, чтобы активность фермента вернулась к исходной. За 24 часа ферментная активность CYP3A4 восстанавливается на 50%. Поэтому несколько часов между приемом лекарства и соком грейпфрута не спасут ситуацию. В обычных количествах грейпфрут сок изменяет фармакокинетику лишь пероральных форм, которые всасываются в тонком кишечнике.
Грейпфрут способен подавлять и другие изоферменты системы цитохрома, например, CYP1A2 — он участвует в выведении кофеина. Поэтому, грейпфрут усиливает действие последнего.
Грейпфрут может ослаблять или усиливать действие ЛС
Если ЛС метаболизируется CYP3A4 до неактивных соединений (это большинство лекарств, включая упомянутый фелодипин), то грейпфрут будет повышать концентрацию активного вещества в крови, что приведет к появлению или же усилению побочных эффектов. Вероятно токсическое воздействие на организм. Яркий пример — взаимодействие с симвастатином, грейпфрутовый сок может повысить концентрацию данного статина в девять раз! При этом вырастет частота побочек, вплоть до фатального рабдомиолиза с развитием острой почечной недостаточности [3]. В популяции частота фатального рабдомиолиза составляет 1,5 случая на 10 млн врачебных предписаний симвастатина.
Если ЛС под воздействием CYP3A4 превращается в активный метаболит, то грейпфрут понизит эффективность лекарства. К таким ЛС относятся антиагрегант клопидогрел, антагонист рецепторов ангиотензина II лозартан и цитостатик циклофосфамид.
Грейпфрутовый сок, кроме влияния на систему цитохрома, тормозит работу белков-транспортеров: P-гликопротеина (P-gp), полипептидов-переносчиков органических анионов (ОАТР-А, ОАТР-В), но при этом повышает активность ОАТР-С. Данные белки транспортеры работают на выведение ксенобиотиков и ЛС из крови. Эти дополнительные механизмы могут сочетаться между собой и с воздействием на CYP3A4 и в итоге давать различные эффекты: биодоступность ЛС будет ниже или выше по сравнению с обычным приемом. Если фармакокинетика препарата завязана на белки переносчики, и не задействует CYP3A4, то четырехчасового перерыва между приемом фрукта и препарата должно быть достаточно для исключения взаимодействия.
Групповая принадлежность ЛС не влияет на то, будет ли грейпфрутовый сок изменять фармакокинетику. Важно: является ли ЛС субстратом для фермента CYP3A4 или белков-транспортеров.
Об особо опасных взаимодействиях
Грейпфрут в сочетании с приемом одного из 43 препаратов могут привести к смерти пациента [4]. Вот значимые сочетания с высоким и очень высоким риском взаимодействия:
Статины: аторвастатин, ловастатин, симвастатин — фатальный рабдомиолиз.
Противоопухолевые препараты: вандетаниб, дазатиниб, кризотиниб, эрлотиниб, лапатиниб, пазопаниб, нилотиниб, сунитиниб, венурафениб, эверолимус — усиливается токсичность, в точ числе миелотоксичность и повышается риск аритмии по типу «пируэт».
Эритромицин — «пируэт», усиление тошноты, рвоты, диареи;
Амиодарон — удлиннение интервала QT, желудочковые аритмии, в том числе по типу «пируэт»;
Апиксабан — желудочно-кишечное кровотечение;
Эрготамин — гангрена, инсульт;
Тикагрелор — желудочно-кишечное, почечное кровотечение;
Верапамил — выраженное снижение АД, атриовентрикулярная блокада;
Декстрометорфан — галлюцинации, сонливость;
Домперидон — «пируэт»;
Циклоспорин, такролимус — нефротоксичность, острая почечная дисфункция;
Клопидогрел — потеря эффективности.
Это далеко не полный список ЛС, взаимодействующих с грейпфрутом. И далеко не все производители отмечают влияние употребления грейпфрутового сока на препарат. Перечень периодически обновляется и пополняется.Таблицу взаимодействия препаратов с грейпфрутовым соком взяли из наиболее свежей научной работы — канадская публикация 2012 года. Мы подготовили для вас таблицу на русском языке, скачать можно здесь.
Врач обязан знать об опасности фрукта и предупреждать своих пациентов. На биотрансформацию ЛС оказывают воздействие и другие соки: ананасовый, апельсиновый, яблочный, виноградный, гранатовый, клюквенный и мандариновый. Поэтому самая безопасная рекомендация: запивать любые препараты чистой водой, и на время курсового лечения от грейпфрута отказаться совсем.
Обсудить последние новости со всеми коллегами России вы можете в чатах:
