Трициклические антидепрессанты: механизм действия, показания к применению и побочные эффекты

Современные  ниши применения  ТЦА

Применение трициклических антидепрессантов в современной медицине

Трициклические антидепрессанты (ТЦА) практически утратили значение в качестве препаратов для лечения депрессивного расстройства, однако по-прежнему прочно занимают ниши по другим показаниям.

Механизм действия ТЦА

ТЦА действуют примерно на пять различных нейтротрансмиттерных путей, что и обусловливает широкий спектр терапевтических эффектов. Прежде всего препараты этой группы блокируют обратный захват серотонина и норадреналина в пресинаптических окончаниях, что приводит к увеличению концентрации соответствующих медиаторов в синаптической щели. Судя по всему, именно повышение уровня норадреналина и серотонина в синапсе способствует антидепрессантному эффекту ТЦА1.

Кроме того, ТЦА действуют как конкурентные антагонисты постсинаптических альфа-холинергических (альфа1- и альфа2-холинергических), а также мускариновых и гистаминовых (Н1) рецепторов. На сродство препаратов в каждому из этих рецепторов существенно влияет их структура.

Молекула ТЦА состоит из трех ароматических колец с присоединённым вторичным или третичным амином. Последние, как правило, в большей степени блокируют обратный захват серотонина, тогда как вторичные амины больше блокируют захват эпинефрина2. Сочетание различных структур аминов и изменений в химическом составе способствует множеству побочных эффектов, которые характерны для ТЦА.

Сегодня ТЦА одобрены для лечения различных заболеваний в зависимости от состава. Рассмотрим основные показания к их применению.

Показания к применению ТЦА

Большое депрессивное расстройство

В схему терапии большого депрессивного расстройства (БДР) включают амитриптилин, доксепин, нортриптилин, протриптилин, имипрамин, тримипрамин. Однако следует отметить, что при лечении БДР эти препараты демонстрируют менее выраженную активность по сравнению с ингибиторами обратного захвата серотонина (СИОЗС) и к тому же вызывают более серьезные побочные эффекты, связанные с антихолинергической активностью и более низким порогом передозировки. По этим причинам ТЦА, как правило, не используются в качестве терапии первой линии БДР3.

Обсессивно-компульсивное расстройство

Кломипрамин одобрен для лечения обсессивно-компульсивного расстройства для детей старше 10 лет и взрослых. Однако препаратом первой линии при этом заболевании остаются СИОЗС, а также СИОЗС в сочетании с когнитивно-поведенческой терапией. Антиобсессивный эффект кломипрамина можно объяснить его мощными антисеротониновыми свойствами5.

Благодаря наличию парентеральной формы кломипрамина у клиницистов появляется возможность достичь эффекта у пациентов с обсессивно-компульсивным расстройством в краткие сроки. Часто внутривенное введение комбинируют с пероральными приемом препарата, а после достижения терапевтического эффекта (обычно через 2 недели) переходят полностью на пероральное лечение. Препарат применяют на протяжении 4–6 месяцев, в тяжелых случаях – намного дольше5.

Профилактика мигрени

ТЦА стали первыми препаратами, которые доказали эффективность для профилактики головной боли. Они и сегодня считаются средствами первой линии для предупреждения приступов мигрени.

Активность ТЦА у пациентов с мигренью связана с патогенезом заболевания. Известно, что на передачу боли в центральной нервной системе влияет широкий спектр нейротрансмиттеров, в том числе норадреналин, дофамин, сеотонин. Судя по всему, мигрень, как и депрессия, связана со сниженной серотонинергической предрасположенностью.

Третичные амины, в частности, амитриптилин, считаются более эффективными, чем вторичные (например, нортриптилин).  В плацебоконтролируемых исследованиях обнаружено, что лечение амитриптилином приводит к более низким показателям индекса головной боли по сравнению с плацебо у пациентов с мигренью, а также с головной болью напряжения. В среднем выраженность головной боли при профилактическом применении амитриптилина снижается на 33%6.

Другие ТЦА обладают меньшей активностью в качестве профилактики мигрени, чем амитриптилин. Их применение главным образом основано на клиническом опыте, хотя в неконтролируемых небольших исследованиях сообщалось о некоторых положительных результатах для протриптилина, доксепина, имипрамина7.

Бессонница

Седирующий эффект ТЦА позволяет применять их в качестве препаратов, стимулирующих сон. Они могут служить альтернативой агонистам бензодиазепиновых рецепторов при использовании в дозах, ниже терапевтических, используемых при депрессии. В отличие от бензодиазепинов, ТЦА не подавляют глубокий сон. Их седативные свойства связаны, прежде всего, с блокадой Н1-гистаминовых рецепторов8.

Предполагается, что седативный эффект проявляют не все ТЦА. Для нормализации сна может применяться доксепин, амитриптилин, тримипрамин. Они становятся препаратами выбора при сопутствующих бессоннице болевых расстройствах, поскольку купируют и болевой синдром8.

Следует отметить, что единственным одобренным для лечения бессонницы антидепрессантом остается доксепин. Его активность при первичной хронической бессоннице доказана в контролируемых клинических исследованиях. Их результаты показали, что доксепин обеспечивает хорошее состояние после пробуждения, однако проявляет недостаточный эффект в отношении снижения количества пробуждений и улучшения качества сна8.

Тревожные расстройства

ТЦА показаны при тревожном расстройстве в качестве препаратов второй линии, в случаях, когда применение СИОЗС не дает результата или невозможно вследствие побочных эффектов или недоступности9.

ТЦА также применяются при паническом расстройстве. Однако их широкое использование ограничивают побочные эффекты, в частности, связанные с антихолинергической активностью, а также увеличение массы тела, дневная седация, ортостатическая гипотензия. Среди самых изученных ТЦА, применяемых при паническом расстройстве, – имипрамин и кломипрамин. Эти препараты эффективны для купирования панических атак, улучшения состояния при фобиях9.

Хроническая боль

Антидепрессанты одобрены большинством клинических руководств по лечению боли в пояснице, а также рядом руководств по ведению пациентов с остеоартритом. Механизм действия ТЦА при хронической нейропатической боли (в том числе миофасциальной боли, диабетической нейропатии, постгерпетической невралгии) связан с нарушением пресинаптического обратного захвата биогенных аминов норадреналина и серотонина в нисходящей тормозной системе и, как следствие, увеличением количества этих нейротрансмиттеров в синаптической щели10. Определенную роль могут играть и другие механизмы, в частности, блокада N-метил-D-аспартатных рецепторов и ионных каналов11.

Влияние ТЦА на нейропатическую боль было продемонстрировано в многочисленных рандомизированных контролируемых исследованиях. Препараты этой группы облегчают состояние одного из каждых 2-3 пациентов с периферической нейропатической болью, в то время как СИОЗС эффективно работают только у одного из каждых 4-5 пациентов, испытывающих данный симптом. ТЦА более эффективны в таких случаях, чем противосудорожный препарат габапентин, а также анальгетики, такие как трамадол и оксикодон11.

 Фибромиалгия

Ряд исследований подтвердил, что ТЦА эффективнее плацебо при лечении фибромиалгии, однако выраженность эффекта невысока. ТЦА при фибромиалгии назначают в дозах меньших, чем терапевтические, при депрессии. Их комбинируют с другими видами терапии, в том числе с СИОЗС. Предположительно, анальгетический эффект ТЦА при фибромиалгии связан с модуляцией калиевых каналов и антагонизмом к NMDA-рецепторам, а также с модуляцией уровня моноаминовых нейротрансмиттеров12.

Энурез

ТЦА обладают выраженными антихолинергическими свойствами, а также проявляют дополнительные центральные эффекты, которые могут быть полезны для предотвращения недержания мочи в группе детей, которые не отвечают на терапию первой линии. С этой целью используется имипрамин курсом не более 3 месяцев13.

Ссылки

1.Moraczewski J., Aedma K. K. Tricyclic antidepressants //StatPearls [Internet]. StatPearls Publishing, 2022.

2.Gillman PK. Tricyclic antidepressant pharmacology and therapeutic drug interactions updated // Br J Pharmacol. 2007 Jul;151(6):737-748.

3.Vos C. F. et al. Tricyclic antidepressants for major depressive disorder: a comprehensive evaluation of current practice in the Netherlands //BMC psychiatry. 2021;21(1):1-11.

4.Del Casale A, Sorice S, Padovano A, Simmaco M, Ferracuti S, Lamis DA, Rapinesi C, Sani G, Girardi P, Kotzalidis GD, Pompili M. Psychopharmacological Treatment of Obsessive-Compulsive Disorder (OCD). //Curr Neuropharmacol. 2019;17(8):710-736.

5.Ananth J. Clomipramine in obsessive-compulsive disorder: a review //Psychosomatics.1983;24(8):723-727.

6.Parsekyan D. Migraine prophylaxis in adult patients //Western Journal of Medicine.2000;173(5):341.

7.Smitherman T. A. et al. The use of antidepressants for headache prophylaxis //CNS neuroscience & therapeutics.2011;17(5):462-469.

8.Nazarian P. K., Park S. H. Antidepressant management of insomnia disorder in the absence of a mood disorder //Mental Health Clinician.2014;4(2):41-46.

9.Zohar J., Westenberg H. G. M. Anxiety disorders: a review of tricyclic antidepressants and selective serotonin reuptake inhibitors //Acta Psychiatrica Scandinavica.2000;101:39-49.

10.Ilmanita D., Hidayati H. B. Tricyclic Antidepressants in Chronic Low Back Pain: A Review //Аnalgesia.1998;21(23).

11.Sindrup S. H. et al. Antidepressants in the treatment of neuropathic pain //Basic & clinical pharmacology & toxicology.2005;96(6):399-409.

12.Lawson K. Tricyclic antidepressants and fibromyalgia: what is the mechanism of action? //Expert opinion on investigational drugs.2002;11(10):1437-1445.

13.UK N. C. G. C. Nocturnal enuresis: The management of bedwetting in children and young people.2010.