Бактерии-доставщики улучшили лекарства

Бактерии-доставщики улучшили лекарства

Пероральный путь — наиболее удобный способ введения ЛС — почти 80% медикаментов вводится перорально. Несмотря на многие преимущества, такие как удобство, возможность самостоятельного приема без участия медработника, экономичность, безболезненность и неинвазивность, пероральный путь введения ЛС имеет ряд серьезных ограничений. Особенно отчетливо недостатки перорального приема ЛС заметны для ЛС вроде фуросемида, циметидина, эналаприлата, гидрохлоротиазида и лозартана, поскольку их отличительной чертой является низкая биодоступность из-за плохой проницаемости через ЖКТ, что приводит к абсорбции всего лишь 3-10% пероральной дозы. Чтобы преодолеть эту проблему, пациенту приходится принимать дозу ЛС в 10-30 раз больше, чем требуется организму, причем большая часть ЛС не метаболизируется и выходит с экскрементами. Чрезмерное употребление ЛС, например, антибиотиков и НПВП, может усугубить патологические состояния, например, синдром раздраженного кишечника, геморрой, язвы ЖКТ, болезнь Крона и язвенные колит. Есть и негативная финансовая составляющая использования избыточного количества ЛС.

Для решения подобных проблем были разработаны различные лекарственные формы с пролонгированным высвобождением, которые позволили повысить биодоступность и снизить дозировку лекарств. Липосомы, мицеллы и другие нанообъекты улучшают стабильность и растворимость ЛС, особенно в гидрофобной и кислой среде ЖКТ. Однако при пероральном введении эти компоненты не могут существенно увеличить период полувыведения. Предельный прирост периода полувыведение колеблется от 30 до 60 минут.

Инновационный подход

В новом исследовании, опубликованном в журнале Science Advances 11 марта 2022 года, ученые представили перспективное решение озвученных проблем. Было разработано новое пероральное устройство для доставки ЛС под названием Bacterioboat (BB). Название ёмко отражает функцию — это своего рода «бактериальная лодка», состоящая из грамположительной безопасной бактерии Lactobacillus reuteri, которая может переносить и доставлять различные грузы, включая ЛС, микро- и макромолекулы в микроворсинки кишечника с помощью нескольких ключевых компонентов:

1) биопленки, состоящей из смеси различных полисахаридов и более чем 40 типов белков, включая белки, связывающиеся со слизью — она отвечает за прикрепление к поверхности микроворсинок кишечника;

2) инкапсулированной клеточной стенки с мезопористыми углеводными наночастицами (мезопористость означает наличие полостей или каналов с диаметром в интервале 2–50 нм), способными поглощать различные молекулы и в дальнейшем устойчиво их высвобождать вокруг микроворсинок, приводя к эффективному всасыванию ЛС в кишечнике.

Дизайн исследования

Эксперименты проводились на мышах с опухолями для оценки эффективности различных доз перорального противоопухолевого препарата 5-фторурацила (5-ФУ), загруженного в BB. В целом BB продемонстрировал содержание до 16% от сухого веса ЛС (т.е. это максимальная загрузка BB). Эффективность нового способа доставки сравнивали с традиционной схемой перорального лечения 5-ФУ [50 мг/кг массы тела (МТ)] и субоптимальным дозированием (25 мг/кг МТ). Кроме того, биодоступность, изменение активности ЛС и побочные эффекты сравнивали с обычным пероральным режимом лечения 5-ФУ.

Было обнаружено, что полисахаридно-белковые выделения BB активно абсорбируются микроворсинками кишечника и способствуют закреплению бактерии в кишечнике в течение нескольких дней. При этом замедляется высвобождение ЛС, что увеличивает его период полувыведения и биодоступность.

При классической доставке5-ФУ достигал максимальной концентрации в образце плазмы мыши через 3 часа, в целом сохраняясь на достаточном уровне в течение 5 часов, но после 8 часов содержание было уже незначительным (красная линия на графике). Однако в случае применения BB концентрация 5-ФУ в плазме поддерживалось на высоком уровне почти 24 часа (голубая линия на графике). То есть, период полувыведения заметно возрос.

На 29-й день группы грызунов сравнили по проценту уменьшения объема опухоли, а также по медиане выживаемости:

1) 5-ФУ, 25 мг/кг массы тела — уменьшение объема на 57 %, медиана выживаемости 16,5 дней;

2) 5-ФУ, 50 мг/кг массы тела — уменьшение объема на 78 %, медиана выживаемости 23,5 дней ;

3) 5-ФУ+BB, 25 мг/кг МТ — уменьшение объема 74 %, медиана выживаемости 19 дней;

4) 5-ФУ+BB, 50 мг/кг МТ — уменьшение объема на 90 %, медиана выживаемости 25 дней.

Вывод

Новая универсальная разработка Bacterioboat делает пероральные ЛС с низкой растворимостью и/или проницаемостью эффективными при более низких дозах, тем самым уменьшая частоту и тяжесть побочных явлений. Однако все испытания проводились на мышах, поэтому необходимы дальнейшие исследования для апробирования и отладки разработки на людях.