Этиология острого гепатита у детей

Проясняется этиология загадочного острого гепатита у детей

ВОЗ впервые выступила с обращением о вспышке острого гепатита среди детей еще 15 апреля 2022 г. после того, как в период с января по март 2022 г. в центральной Шотландии было зарегистрировано 10 случаев острого гепатита неизвестной этиологии среди детей. Далее ситуация ухудшалась и ВОЗ сообщала о не менее чем 650 вероятных случаях, которые были диагностированы в период с 5 апреля по 26 мая в 33 странах из регионов Восточного Средиземноморья, Европы, Панамериканского региона, Юго-Восточной Азии и Западной части Тихого океана. Причем большинство пациентов (222 ребенка или 34,2 %) были из Великобритании. Самые последние данные ВОЗ от 12 июля демонстрируют нарастающую динамику вспышки: сообщается уже о 1010 случаях тяжелого острого гепатита неизвестной этиологии у детей (включая 22 летальных исхода), которые соответствуют определению ВОЗ. Напомним, что критериями ВОЗ в данном случае являются:

• острым гепатит (не являющимся гепатитом A-E)
• уровень трансаминаз в сыворотке крови >500 МЕ/л (АСТ или АЛТ)
• возраст 16 лет и младше,
• начало болезни не позднее октября 2021 г.

Данные на 12 июля

Типичная клиническая картина заболевания представляет собой желтуху, рвоту, обесцвеченный стул и желудочно-кишечные симптомы — диарея, тошнота и боли в животе. Опасность заболевания заключается не только в тяжелом общем состоянии пациента, но и в том, что в ряде случаев необходима трансплантация печени (примерно в 10-14 % случаев).

Причиной является вирус?

На данный момент ученые сходятся в одном — скорее всего, у вспышки острого гепатита вирусная этиология. Причем преимущественно рассматривается 2 вируса-кандидата: аденовирус (главным образом подтип 41F) и аденоассоциированный вирус 2 серотипа.

Аденовирусная теория

В пользу аденовируса в журнале NEJM было 13 июля опубликовано 2 крупных исследования от разных групп ученых. Первое исследование выполнялось командой доктора Gutierrez Sanchez, а второе командой доктора Chayarani Kelgeri.

Обе рабочие группы показывают схожие результаты: в первой работе у 89 % пациентов с острым гепатитом был положительный тест на аденовирус человека, а во второй — у 90 %. Причем аденовирус чаще обнаруживали в крови (93%), чем в образцах дыхательных путей (67%) или фекалиях (67%). Чаще всего выявлялся аденовирус 41-го типа, однако в целом результаты секвенирования демонстрируют то, что вспышка была вызвана не одним штаммом аденовируса.

Причина нынешних случаев острого гепатита у детей не до конца ясна, т.к. раньше аденовирусы не демонстрировали такой эпидемический потенциал для острого гепатита у детей: британское 13-месячное проспективное исследование, проведенное в 2014-2015 годах, показало, что аденовирус вызывал острый гепатита у 6% госпитализированных детей. Рабочая гипотеза ученых включает:

• аномальную реакцию пациентов, вызванную отсутствием естественных контактов с вирусами из-за глобального локдауна из-за пандемии SARS-CoV-2;
• эпидемии нормального человеческого аденовируса, вызывающие более частые проявления осложнений;
• повышенную восприимчивость к человеческому аденовирусу из-за лекарств и агентов окружающей среды;
• коинфекции с другими вирусами, включая SARS-CoV-2.

В пользу коинфекции говорит тот факт, что в исследовании Kelgeri у 28 % детей, госпитализированных с острым гепатитом, посредством молекулярного тестирования был выявлен SARS-CoV-2, а у 38 % были найдены антитела к SARS-CoV-2.

Теория аденоассоциированного вируса

В пользу аденоассоциированного вируса 2 типа (AAV2) говорит 2 независимых друг от друга предварительных исследования, опубликованных британскими учеными 19 июля и 25 июля, а также включенных в выпуск журнала Science.

Аденоассоциированные вирусы представляют собой мелкие ДНК-содержащие вирусы с размером 22-24 нм. Однако их важной особенностью является то, что размножаются они только в присутствии родственного вируса — аденовируса или вируса герпеса. Многие люди заражаются AAV2 к 10 годам, но вирус может находиться в состоянии покоя в клетках, пока не появится вирус-помощник и не активирует его. Ранее считалось, что аденоассоциированный вирус не вызывает заболеваний у человека, поэтому провоцирует слабый иммунный ответ. Однако, по-видимому, ситуация меняется.

В данных исследованиях ученые обнаружили высокий уровень AAV2 в крови или клетках печени у 24 из 25 детей с острым гепатитом. В контрольной группе из 158 детей почти ни у кого не было AAV2, даже среди тех, у кого был аденовирус. Также у пациентов с гепатитом гораздо больше шансов иметь генетический вариант HLA DRB1*0401 II класса (HLA — человеческий лейкоцитарный антиген), который может вызвать чрезмерную реакцию их иммунной системы на вирусы. Несмотря на то, что ученые нашли генетический материал AAV2 в гепатоцитах, вирусных белков или реальных копий вируса AAV2 в клетках печени обнаружено не было, а значит, вирус скорее усиливает иммунный ответ у генетически предрасположенных детей, нежели повреждает клетки печени напрямую.

Авторы отмечают, что у большинства пациентов также действительно был аденовирус, обычно 41-го типа. Однако AAV2 никогда не обнаруживался в контрольной группе из 12 шотландских детей, у которых была аденовирусная инфекция, но не было гепатита. Поэтому AAV2 чаще вызывает острый гепатит, нежели один только аденовирус. Ученые также исключили в качестве этиологического агента ранее подозреваемый SARS-CoV-2, отчасти потому, что уровень заражения им у шотландских пациентов с гепатитом не был выше среднего.

Ученым еще предстоит поставить точку в спорах об этиологии вспышки острого гепатита у детей, но уже сейчас становится ясно, что заболевание напрямую связано как с аденовирусами (чаще 41 типа), так и с аденоассоциированными вирусами 2 типа, которые не могут быть активированы без адено- или герпесвирусов. К развитию острого гепатита предрасполагают как генетические особенности (HLA DRB1*0401 II класса), так и коинфекции и другие состояния, влияющие на иммунную систему.