Иммунная система способна защитить головной мозг?

26 мая 2022 года в журнале Nature Immunology была опубликована научная работа¹ ученых из исследовательской программы иммунологии Института Babraham. Исследование было посвящено терапевтическому методу использования иммунной системы организма для защиты от повреждений головного мозга. Ученые создали систему адресной доставки специализированных противовоспалительных иммунных клеток, чтобы увеличить их количество в головном мозге и ограничить его воспалительные реакции и повреждение. Новая методика позволила защитить от гибели клетки головного мозга после черепно-мозговой травмы (ЧМТ), инсульта и в модели рассеянного склероза. 

Почему тяжело лечить нейровоспаление?

ЧМТ – одна из самых актуальных проблем здравоохранения. Распространенность ЧМТ в мире значительно варьирует, составляя 95-783 на 100 тыс. населения в год со смертностью 9,5-66 на 100 тыс. населения в год². На сегодняшний день причинами ЧМТ чаще всего становятся ДТП и кататравма, которые могут вызывать длительные когнитивные нарушения и деменцию у выживших. Основная причина этих когнитивных нарушений — воспалительная реакция на травму с отеком головного мозга, вызывающая необратимое повреждение. В то время как в других частях тела воспаление можно эффективно лечить терапевтически, в головном мозге это проблематично из-за наличия гематоэнцефалического барьера (ГЭБ), который предотвращает проникновение обычных противовоспалительных молекул к месту травмы.

Особенность технологии

Профессор Adrian Liston, старший руководитель программы иммунологии Института Babraham, рассказал о новой методике: «Наши тела имеют свой собственный противовоспалительный ответ за счет регуляторных Т-клеток (Treg), которые обладают способностью воспринимать воспаление и производить коктейль из природных противовоспалительных средств. К сожалению, в головном мозге очень мало этих регуляторных Т-клеток. Мы стремились разработать новое лекарство для увеличения популяции Treg в головном мозге, чтобы они могли справляться с воспалением и уменьшать ущерб, вызванный травматическим повреждением».

Исследовательская группа обнаружила, что количество Treg в мозге было низким из-за ограниченного запаса ключевой молекулы выживания Treg — интерлейкина 2 (IL2). Уровень IL2 в головном мозге ниже других частей тела, поскольку он не может преодолевать ГЭБ.

Был разработан новый терапевтический подход, который позволяет клеткам мозга вырабатывать больше IL2, тем самым создавая условия, необходимые Treg для выживания. Была использована система «доставки генов», основанная на сконструированном аденоассоциированном вирусном векторе (AAV). Эта система действительно может преодолевать интактный ГЭБ и доставлять ДНК, необходимую мозгу для увеличения продукции IL2. 

Соавтор исследования, профессор Matthew Holt, сказал: «В течение многих лет ГЭБ казался непреодолимым препятствием для эффективной доставки биологических препаратов в мозг. Наша работа с использованием новейших технологий доказывает, что это уже не так. На самом деле при определенных обстоятельствах ГЭБ может оказаться терапевтически полезным, помогая предотвратить “утечку” терапевтических средств в остальные части тела».

Новый препарат смог повысить уровень IL2 в головном мозге до тех же уровней, что и в крови. Это позволило в 10 раз увеличить количество Treg в мозге, чем обычно. Чтобы проверить эффективность лечения на мышиной модели, которая очень напоминает несчастные случаи с развитием ЧМТ. Мышей подвергали тщательно контролируемым воздействиям на мозг, а затем вводили им систему доставки гена IL-2. Ученые обнаружили, что лечение было эффективным для уменьшения степени повреждения головного мозга после травмы: снижались потери мозговой ткани и способность мышей выполнять когнитивные тесты. 

Ведущий автор, доктор Lidia Yshii, объяснила: «Исследовав мозг мышей после первого эксперимента, мы сразу увидели, что лечение уменьшило размер повреждения».

Признавая более широкий потенциал препарата, способного контролировать воспаление головного мозга, исследователи также проверили эффективность подхода на мышиных моделях рассеянного склероза (РС) и инсульта. В модели РС лечение мышей во время ранних симптомов предотвратило тяжелый паралич и позволило мышам быстрее выздороветь. В модели инсульта мыши, которым вводили систему доставки гена IL2 после первичного инсульта, были частично защищены от вторичных инсультов, возникающих через две недели. В последующем исследовании, которое все еще проходит экспертную оценку, ученые также продемонстрировали эффективность лечения в предотвращении снижения когнитивных функций у стареющих мышей.

Через 14 дней после введения системы доставки гена IL-2 головной мозг мышей подвергли инсульту в результате дистальной окклюзии средней мозговой артерии, а через 15 дней после инсульта мозг исследовали на наличие макроскопических повреждений (обведены пунктирными линиями): cверху мозг мыши из контрольной группы, снизу – мозг мыши с введенной системой доставки гена IL-2.

Через 12 недель после введения системы доставки гена IL-2 головной мозг мышей подвергли умеренной ЧМТ, а через 15 дней после ЧМТ обследовали (стрелкой обозначена травма): cверху мозг мыши из контрольной группы, снизу – мозг мыши с введенной системой доставки гена IL-2.

Прыжок в будущее

Профессор Liston подытожил текущий этап работы: «Понимая и манипулируя иммунным ответом в головном мозге, мы смогли разработать систему доставки генов для IL2 в качестве потенциального лечения нейровоспаления. Учитывая, что ежегодно страдают десятки миллионов людей, а вариантов лечения мало, у этого метода есть реальный потенциал помочь нуждающимся. Мы надеемся, что эта система скоро начнет клинические испытания, необходимые для проверки того, работает ли лечение у пациентов». 

1. Yshii, L., Pasciuto, E., Bielefeld, P., Mascali, L., Lemaitre, P., Marino, M., ... & Liston, A. (2022). Astrocyte-targeted gene delivery of interleukin 2 specifically increases brain-resident regulatory T cell numbers and protects against pathological neuroinflammation. Nature Immunology, 1-14.
2. Сабиров Д. М., Росстальная А. Л., & Махмудов М. А. (2019). Эпидемиологические особенности черепно-мозгового травматизма. Вестник экстренной медицины, 12 (2), 61-66.