Инновационное лечение после черепно-мозговой травмы (ЧМТ)

Инновационное лечение ЧМТ

13 октября 2022 в журнале PNAS вышла научная статья о революционном методе лечения последствий черепно-мозговой травмы (ЧМТ). Ученые из Калифорнийского университета в Сан-Франциско открыли небольшую молекулу под названием «ISRIB», которая обладает способностью обращать вспять нейронные и когнитивные последствия сотрясения мозга у мышей через несколько недель после травмы. Эффект ISRIB заключается в блокировании филогинетически консервативной интегрированной реакции на стресс (ИРС), которая активируется в ответ на ЧМТ, отвечает за контроль качества производимых белков, но разрушает клетки при длительной активации. Действие ISRIB направлено на измененные после ЧМТ участки нейронов, именуемых дендритными шипиками, которые имеют решающее значение для познания. Соответственно, у травмированных мышей после принятия препарата фиксировалось стойкое улучшение рабочей памяти.

Немного статистики

По данным ВОЗ, травмы являются одной из трёх основных причин смертельных исходов во всем мире, причем 30-50% ЧМТ заканчиваются летальным исходом среди пострадавших в возрасте до 40 лет, вызывая также тяжелую инвалидность у 15-20 человек на 100 тыс. населения в год. Во многом на дальнейшее качество жизни оказывают влияние нарушения концентрации внимания и памяти. Ежегодно в мире в результате ЧМТ госпитализируется примерно 10 млн человек.

Как все начиналось

«Наша цель состояла в том, чтобы увидеть, может ли ISRIB способствовать неврологическому улучшению после сотрясения мозга», — сказал Michael Stryker, доктор философии, соавтор исследования и профессор физиологии в Калифорнийском университете в Сан-Франциско. «Мы были рады обнаружить, что препарат чрезвычайно успешен в нормализации нейронной и когнитивной функции и обладает длительным эффектом».

От разработки до применения

ISRIB был создан в лаборатории соавтора, доктора философии Peter Walter. Предыдущие исследования продемонстрировали, что молекула может эффективно блокировать реакцию на стресс, а также показали улучшения когнитивных и поведенческих функций на различных моделях ЧМТ у мышей. Однако клеточные механизмы, с помощью которых ингибирование ИРС восстанавливало когнитивные функции, оставались неизвестными. Чтобы восполнить этот пробел, Elma Frias, аспирант Калифорнийского университета в Сан-Франциско и доктор философии, начала исследовать, как ИРС и ее ингибирование влияют на нейроны в теменной коре, области мозга, участвующей в рабочей памяти.

Дизайн исследования. Для экспериментов по визуализации взрослых трансгенных самцов мышей Thy1-YFP-H подвергали закрытой ЧМТ или плацебо-хирургии (день 0). На 8-й день устройство для фиксации головы и трепанационное окно имплантировали непосредственно над теменной корой (охватывающей пораженную область). Мышей визуализировали в течение 4-5 сеансов, начиная с 11-го дня, с последним днем визуализации на 18-й или 25-й день. Мыши получали 4 ежедневных внутрибрюшинных инъекции ISRIB или носителя (2,5 мг/кг), начиная с 14-го дня. Для когнитивного тестирования взрослых самцов мышей сначала подвергали закрытой ЧМТ или плацебо-хирургии (день 0), затем производили лечение ± ISRIB, начиная с 14-го дня, и, наконец, подвергали когнитивному тестированию на 18-й и 53-й дни.

Таким образом, с помощью передовых методов нейровизуализации Frias в течение нескольких дней наблюдала за воздействием ЧМТ на дендритные шипики, основное место активирующей связи между нейронами.
Интактные нейроны демонстрируют довольно постоянную скорость формирования, созревания и ликвидации шипиков — процессы, которые поддерживает обучение и память. Но после однократного легкого сотрясения нейроны коры головного мозга мыши зафиксировали массивный и длительный всплеск образования шипов.

Схема анализа, показывающая, как оценивались формирование и устранение шипов. 13-й, 15-й, 18-й и 25-й дни визуализации сравнивали с базовым 11-м днем визуализации

«Некоторым это может показаться нелогичным ввиду предположения, что большее количество дендритных шипов было бы полезно для создания новых воспоминаний», — сказала соавтор работы Susanna Rosi. «Но на самом деле иметь слишком много новых шипов — это все равно, что находиться в шумной комнате — когда говорит слишком много людей, вы не можете услышать нужную информацию».

Однако новые шипы не задерживались надолго, большинство из них было исчезало в течение нескольких дней, не сформировав прочные функциональные синаптические связи.

Белые стрелки показывают шипы, идентифицированные на одном дендритном сегменте на исходной линии; синие стрелки указывают на новые шипы; оранжевые стрелки указывают на шипы, которые были удалены.

При чем тут ISRIB?

Всплеск шипообразования быстро угасал после терапии мышей ISRIB. Блокируя ИРС, препарат смог восстановить структуру нейронов и нормальные показатели динамики и плотности образования шипов. Эти структурные изменения нейронов также были связаны с улучшением производительности до нормального уровня в поведенческом анализе рабочей памяти, которое сохранялось более месяца после лечения.

«Месяц для мыши равен нескольким годам для человека, поэтому иметь возможность так долго устранять последствия сотрясения мозга — это действительно интересно», — прокомментировала Frias.

Вернуть мозгу способность к исцелению

Авторы предполагают, что ЧМТ вызывает постоянную активацию ИРС, что приводит к продолжающейся пролиферации временных шипов, которые не могут поддерживать формирование памяти. В будущих экспериментах будет изучено, оказывает ли ISRIB аналогичное влияние на другие типы клеток, области мозга и когнитивные задачи.
Перспективы

Активация ИРС связана со многими неврологическими расстройствами, включая болезнь Альцгеймера, болезнь Паркинсона, рассеянный склероз и боковой амиотрофический склероз. Таким образом, ученые считают, что ISRIB может иметь терапевтический потенциал для многих групп пациентов. «Это исследование напоминает нам, что мозг очень пластичен, его можно перенастроить и вылечить», — говорит Rosi. «Кратковременно подавляя ИРС, мы можем восстановить здоровые синаптические и когнитивные функции при многих неврологических состояниях».