Лечение окислительного стресса усовершенствованными белками
От ингибиторов ферментов к их модификатором: лечение окислительного стресса усовершенствованными белками
23 июня 2022 года шведские ученые из Каролинского института и SciLifeLab опубликовали в журнале Science1 исследование, в котором рассказали о том, как они расширили функциональные способности белка и улучшили его способность восстанавливать окислительное повреждение ДНК. Применение инновационной технологии может привести к созданию усовершенствованных лекарственных средств от болезней, связанных с окислительным стрессом, таких как рак, болезнь Альцгеймера и заболевания легких. Ученые не без оснований полагают, что новый метод на самом деле обладает куда большим потенциалом.
Оксидативный стресс
Окислительный стресс — состояние дисбаланса между антиоксидантной и прооксидантной защитой организма, которое приводит к ряду воспалительных реакций и вызывает множество острых и хронических заболеваний. Как видно на схеме, окислительных стресс оказывает негативное влияние практически на все органы и ткани организма.
Непосредственный вред организму оказывают свободные радикалы (СР) — молекулы или их части, имеющий неспаренный электрон на внешней атомной или молекулярной орбите. Ввиду представленных свойств свободные радикалы обладают высокой реакционной способностью, которая заключается в повреждении белков, нуклеиновых кислот и липидов биологических мембран клеток. Одними из самых распространенных СР являются АФК (активные формы кислорода — О2*-, NO* и др. ), которые в норме непрерывно образуются в теле человека и необходимы для его правильного функционирования и образования АТФ. Однако в большом количестве АФК уже причиняют вред.
Новая концепция разработки лекарств
Очень часто разработка ЛС основывалась на поиске специфических патогенных белков и блокировании этих белков различными способами. Однако, многие состояния вызваны потерей или снижением функции белка, а потому ингибиторы не могут привести к желаемому результату и сделают только хуже.
Причем тут Нобелевская премия?
В текущей работе исследователи улучшили функцию белка под названием OGG1 — этот фермент, способный восстанавливать окислительное повреждение ДНК, связанное со старением и различными заболеваниями, например, болезнью Альцгеймера, раком, ожирением, сердечно-сосудистыми заболеваниями, аутоиммунными заболеваниями и патологиями легких.
Структура белка OGG1
В рамках своих научных изысканий исследователи применяли метод органокатализа — эта технология была разработана Бенджамином Листом и Дэвидом МакМилланом, за нее они были награждены Нобелевской премией по химии в 2021 году. Методика основана на том, что небольшие органические молекулы могут служить катализаторами и вызывать химические реакции, не являясь при этом частью конечного продукта.
В своей работе научная группа изучала то, как ранее описанные молекулы катализатора связываются с белком OGG1 и влияют на его функцию в клетках. Одна из молекул, TH10785, оказалась особенно интересной.
Катализатор TH10785 (фиолетовый) с белком человека OGG1 (серый)
Эффективность возросла в 10 раз
«Когда мы вводим катализатор в фермент, то фермент становится в десять эффективнее восстановлеивает окислительные повреждения ДНК, а значит, наделяется новой функцией — восстановительной», — говорит первый автор исследования Maurice Michel, доцент кафедры онкологии и патологии Каролинского института.
Добавление катализатора позволило ферменту разрезать ДНК необычным способом, так что для работы ему больше не требуется белок APE1, как это бывает обычно, а нужен другой белок, называемый PNKP1.
Ученые считают, что модифицированные таким образом белки OGG1 могут образовывать новые ЛС от заболеваний, в которых замешано окислительное повреждение. Другой автор статьи, профессор Thomas Helleday из отделения онкологии и патологии Каролинского института, также видит более широкое применение концепции добавления небольшой молекулы катализатора к белку для улучшения и изменения других белков.
Смена парадигмы
«Мы считаем, что эта технология может спровоцировать сдвиг парадигмы в фармацевтической промышленности, в результате чего новые функции белка будут генерироваться, а не подавляться ингибиторами», — подчеркивает Thomas Helleday. «Данная технология не ограничивается лекарствами. Количество приложений практически неограниченно».
Источники:
- Michel, M., Benítez-Buelga, C., Calvo, P. A., Hanna, B. M., Mortusewicz, O., Masuyer, G., ... & Helleday, T. (2022). Small-molecule activation of OGG1 increases oxidative DNA damage repair by gaining a new function. Science, 376(6600), 1471-1476.
