Онлайн-обучение медицинских специалистов
Чаты с коллегами
+7 499 213-05-00
Найден потенциальный путь преодоления антибиотикорезистентности

Найден потенциальный путь преодоления антибиотикорезистентности

Нехватка новых лекарственных средств, эффективных против устойчивых к антибиотикам (АБ) бактерий, тревожит врачей всего мира.  Все дело в том, что неправильное, а зачастую и чрезмерное использование АБ неминуемо ведет к антибиотикорезистентности. Весомый вклад в форсирование данной проблемы внесла и текущая пандемия новой коронавирусной инфекции. Несмотря на то, что COVID-19, как и любая другая вирусная инфекция, не является показанием для применения АБ, многие люди все равно продолжают самостоятельно применять АБ как для профилактики бактеральных осложнений, так и для лечения ковида, что в корне не верно. Терапия антибиотиками проводится исключительно при наличии убедительных доказательств вторичного присоединения бактериальной инфекции, а именно: появление гнойной мокроты, лейкоцитоз больше 12×109 /л (при отсутствии предшествующего применения ГКС), прокальцитонин (ПКТ) более 0,5 нг/мл, увеличение числа палочкоядерных нейтрофилов более 10%.

  Таким образом, бактерии неумолимо приспосабливаются ко всё новым и новым классам АБ. На рисунке ниже представлен временной график открытия некоторых АБ и выработки резистентности к ним (приводится по статье «Современное состояние проблемы антибиотикорезистентности патогенных бактерий». Как можно заметить,  иногда для выработки бактериями устойчивости достаточно всего 1 года.

Примечания: R (resistant) — резистентность; XDR (extensively drug-resistant) — экстенсивная резистентность (резистентность бактерии ко всем классам антибиотиков кроме одного или двух классов); PDR (pan-drug-resistant) — панрезистентность (резистентность бактерии ко всем классам антибиотиков).

«Синтетика» побеждает

Более 50 лет поиск новых АБ в значительной степени опирался на химическую модификацию натуральных компонентов, что представляет собой полусинтез. Этот метод плохо приспособлен для борьбы с быстро развивающейся антибиотикорезистентностью. По сравнению с полифункциональными АБ,  полусинтетические АБ имеют ограниченную сферу применения, более высокую молекулярную массу и редко допускают модификации лежащего в их основе каркаса. При должной проработке полностью синтетические методы производства АБ могут запросто устранить все эти недостатки. Так, в недавней статье, опубликованной американскими учеными в Nature, была предложена инновационная структурно-ориентированная методика производства АБ на основе компонентов жесткого оксепанопролинового каркаса, который, будучи связанным с аминооктозным остатком клиндамицина. В результате получился  высокоэффективный АБ с широким спектром действия, который был назван ибоксамицином. Новый класс АБ получил свое название именно благодаря каркасу – оксепанопролинамиду.  Прогрессирование дизайна оксепанопролинамидных АБ вплоть до ибоксамицина выглядит следующим образом (OPP-1 – оксепанопролинамид 1):

Конформационное ограничение C4'-заместителя в бициклическом оксепанопролильном каркасе вместе с представлением липофильной группы в его 7'-положении обеспечивает повышенную активность.

Ибоксамицин показал свою эффективность против патогенов ESKAPE (акроним -  Enterococcus faecium, Staphylococcus aureus, Klebsiella pneumoniae, Acinetobacter baumannii, Pseudomonas aeruginosa, and Enterobacter spp.), включая штаммы, экспрессирующие ферменты рибосомной РНК-метилтрансферазы Erm и Cfr, то есть продукты генов, которые придают устойчивость ко всем клинически значимым АБ, нацеленным на большую рибосомную субъединицу, а именно: фениколам, линкозамидам, оксазолидинонам, макролидам и плевромутилинам.

В таблицах ниже представлена минимальная ингибирующая концентрация в мкг/мл ибоксамицина и др. АБ в стандартных штаммах бактерий и штаммах бактерий с множественной лекарственной устойчивостью.

а) Ибоксамицин проявляет широкий спектр антибактериальной активности и преодолевает устойчивость к erm, cfr и lsaA.

Вид

Описание штамма

ибоксамицин

клиндамицин

Грамположительные

S. aureus

КАТП 29213

0.06

0.125

S. aureus

Клинический изолят; МЛУ, c-ermA

1

>256

S. aureus

Клинический изолят; msrA

0.06

0.125

S. aureus

Клинический изолят; cfr

2

>128

S. epidermidis

Клинический изолят; cfr

8

>128

S. haemolyticus

Клинический изолят; ЛНЗ-У, МЕТ-У

0.06

2

S. pneumoniae

Клинический изолят; c-ermB

0.25

256

S. pneumoniae

КАТП 700673; МЛУ

0.5

>64

S. pyogenes

КАТП 19615

0.03

0.06

E. faecalis

КАТП 29212; lsaA

0.06

16

E. faecalis

Клинический изолят; c-ermB

1

>256

E. faecium

Клинический изолят; ВУЭ, vanA

1

>64

C. difficile

КАТП 700057

0.25

8

Грамотрицательные

B. fragilis

КАТП 25285

0.5

1

E. coli

КАТП 25922

8

>128

K. pneumoniae

КАТП 10031

0.25

8

K. pneumoniae

Клинический изолят; ФХ-У

8

>128

K. oxytoca

Клинический изолят;

8

>128

A. baumannii

КАТП 19606

4

>128

P. aeruginosa

КАТП 27853

128

>128

H. influenzae

КАТП 9007

0.5

8

N. gonorrhoeae

Клинический изолят

0.125

2

Примечания: МЛУ - множественная лекарственная устойчивость; c-ermA/B - конститутивно экспрессируемый ген A/B метилазы рибосомы эритромицина, гены резистентности к АБ; msrA - ген, кодирующий белок защиты мишени; cfr – разновидность рРНК-метилтрансферазы; ЛНЗ-У - линезолид-устойчивый; МЕТ-У - метициллин-устойчивый; lsaA – разновидность таргетных защитных белков; ВУЭ – ванкомицин-устойчивый энтерококк; vanA – разновидность гена резистентности; ФХ-У - устойчивый к фторхинолонам; КАТП - коллекция американских типовых культур.

(b) и (c) - cравнение ибоксамицина со стандартными АБ против клинических грамположительных (b) и грамотрицательных (c) изолятов демонстрирует дифференцированную активность класса оксепанопролинамидов.

b) Грамположительные изоляты

Вид

Описание штамма

ИБМ

КЛМ

ЦФТ

ЛЕВ

АЗМ

ДОК

ЛИН

ВАН

S. aureus

КАТП BAA-1707; MRSA

0.06 

0.125

64

>128

1

0.25

2

1

S. aureus

Клинический изолят; MRSA

0.06

0.25

>128

1

1

64

2

2

S. aureus

КАТП 700699; c-ermA

2

>128

>128

32

>128

16

2

8

S. aureus

Клинический изолят; cfr

>128

128

8

>128

0.25

16

>64

S. pneumoniae

Клинический изолят; MLSB

0.25  

>64

1

0.25

>64

2

4

2

S. pyogenes

MMX 946; c-ermB

0.25  

>256

≤0.03

0.5

>64

0.125

1

0.5

E. faecalis

Клинический изолят; ВУЭ

1

>256

>256

128

>128

16

2

>128

E. faecalis

Клинический изолят; ВУЭ

2

>256

>256

64

>128

1

16

>128

E. faecium

Клинический изолят; ВУЭ, ЛНЗ-У

≤0.06  

>64

>256

128

8

16

64

>256

E. faecium

Клинический изолят; ВУЭ

1  

>256

>256

128

>128

0.25

4

>128

Примечания: ИБМ – ибоксамицин, КЛМ – клиндамицин, ЦФТ - цефтриаксон, ЛЕВ – левофлоксацин, АЗМ – азитромицин, ДОК - доксициклин ЛИН – линезолид, ВАН – ванкомицин, MRSA - устойчивый к метициллину S. aureus; MLSB - резистентность к макролидам, линкозамиду и стрептограмину B; ВУЭ – ванкомицин-устойчивый энтерококк; ЛНЗ-У - линезолид-устойчивый,

c) Грамотрицательные изоляты

Вид

Описание штамма

ИБМ

КЛМ

ЦФТ

ЛЕВ

АЗМ

ДОК

ЛИН

ВАН

E. coli

Клинический изолят;

8

>128

0.125

32

64

0.5

64

E. coli

Клинический изолят; armA

8  

>256

≤0.06

≤0.06

4

2

128

>256

E. coli

Клинический изолят; КБУ, NDM-1

8  

64

>128

64

8

32

128

4

E. coli

Клинический изолят; БЛРС

8

128

64

16

4

8

64

2

E. coli

Клинический изолят; МЛУ, АУМ

8

>128

>128

32

4

32

128

64

K. pneumoniae

Клинический изолят; КУЭ

8  

>128

>128

32

32

16

>128

8

K. pneumoniae

Клинический изолят; 3ЦС-У

16 

>128

64

1

8

2

32

0.5

K. pneumoniae

Клинический изолят; БЛРС

16

>128

128

0.5

4

16

64

0.5

A. baumannii

Клинический изолят; КБУА

16  

128

64

32

4

32

64

4

A. baumannii

Клинический изолят; КБУА, МЛУ

16  

128

64

64

4

2

64

>128

Примечания: КБУ – карбапенем-устойчивый; NDM-1 – разновидность гена резистентности к АБ; БЛРС - бета-лактамаза расширенного спектра; АУМ - аминогликозид-устойчивая метилаза; КУЭ - капбапенем-устойчивые энтеробактерии; 3ЦС-У - устойчивый к цефалоспоринам третьего поколения; КБУА - карбапенем-устойчивый к A. baumannii.

Рентгеноструктурные исследования ибоксамицина в комплексе с нативной бактериальной рибосомой, а также с Erm-метилированной рибосомой, раскрыли структурную основу его высокой активности. Было доказано, что ибоксамицин имеет достаточную пероральную биодоступность, безопасен и эффективен при лечении как грамотрицательных, так и грамположительных бактериальных инфекций у мышей, что свидетельствует о способности метода полного химического синтеза производить новые АБ в эпоху нарастающей антибиотикорезистентности.

 

Обсудить последние новости со всеми коллегами России вы можете в чатах:

Досье
Фото профиля
Вы успешно зарегистрированы!
На вашу почту отправлено письмо с подтверждением регистрации
Вам отправлено письмо с подтверждением регистрации.
Перейдите по ссылке в письме для подтверждения вашей почты
Вам отправлено письмо с восстановлением пароля.
Перейдите по ссылке в письме для создания нового пароля
Ваша почта успешно подтверждена