Найден потенциальный путь преодоления антибиотикорезистентности
Нехватка новых лекарственных средств, эффективных против устойчивых к антибиотикам (АБ) бактерий, тревожит врачей всего мира. Все дело в том, что неправильное, а зачастую и чрезмерное использование АБ неминуемо ведет к антибиотикорезистентности. Весомый вклад в форсирование данной проблемы внесла и текущая пандемия новой коронавирусной инфекции. Несмотря на то, что COVID-19, как и любая другая вирусная инфекция, не является показанием для применения АБ, многие люди все равно продолжают самостоятельно применять АБ как для профилактики бактеральных осложнений, так и для лечения ковида, что в корне не верно. Терапия антибиотиками проводится исключительно при наличии убедительных доказательств вторичного присоединения бактериальной инфекции, а именно: появление гнойной мокроты, лейкоцитоз больше 12×109 /л (при отсутствии предшествующего применения ГКС), прокальцитонин (ПКТ) более 0,5 нг/мл, увеличение числа палочкоядерных нейтрофилов более 10%.
Таким образом, бактерии неумолимо приспосабливаются ко всё новым и новым классам АБ. На рисунке ниже представлен временной график открытия некоторых АБ и выработки резистентности к ним (приводится по статье «Современное состояние проблемы антибиотикорезистентности патогенных бактерий». Как можно заметить, иногда для выработки бактериями устойчивости достаточно всего 1 года.
Примечания: R (resistant) — резистентность; XDR (extensively drug-resistant) — экстенсивная резистентность (резистентность бактерии ко всем классам антибиотиков кроме одного или двух классов); PDR (pan-drug-resistant) — панрезистентность (резистентность бактерии ко всем классам антибиотиков).
«Синтетика» побеждает
Более 50 лет поиск новых АБ в значительной степени опирался на химическую модификацию натуральных компонентов, что представляет собой полусинтез. Этот метод плохо приспособлен для борьбы с быстро развивающейся антибиотикорезистентностью. По сравнению с полифункциональными АБ, полусинтетические АБ имеют ограниченную сферу применения, более высокую молекулярную массу и редко допускают модификации лежащего в их основе каркаса. При должной проработке полностью синтетические методы производства АБ могут запросто устранить все эти недостатки. Так, в недавней статье, опубликованной американскими учеными в Nature, была предложена инновационная структурно-ориентированная методика производства АБ на основе компонентов жесткого оксепанопролинового каркаса, который, будучи связанным с аминооктозным остатком клиндамицина. В результате получился высокоэффективный АБ с широким спектром действия, который был назван ибоксамицином. Новый класс АБ получил свое название именно благодаря каркасу – оксепанопролинамиду. Прогрессирование дизайна оксепанопролинамидных АБ вплоть до ибоксамицина выглядит следующим образом (OPP-1 – оксепанопролинамид 1):
Конформационное ограничение C4'-заместителя в бициклическом оксепанопролильном каркасе вместе с представлением липофильной группы в его 7'-положении обеспечивает повышенную активность.
Ибоксамицин показал свою эффективность против патогенов ESKAPE (акроним - Enterococcus faecium, Staphylococcus aureus, Klebsiella pneumoniae, Acinetobacter baumannii, Pseudomonas aeruginosa, and Enterobacter spp.), включая штаммы, экспрессирующие ферменты рибосомной РНК-метилтрансферазы Erm и Cfr, то есть продукты генов, которые придают устойчивость ко всем клинически значимым АБ, нацеленным на большую рибосомную субъединицу, а именно: фениколам, линкозамидам, оксазолидинонам, макролидам и плевромутилинам.
В таблицах ниже представлена минимальная ингибирующая концентрация в мкг/мл ибоксамицина и др. АБ в стандартных штаммах бактерий и штаммах бактерий с множественной лекарственной устойчивостью.
а) Ибоксамицин проявляет широкий спектр антибактериальной активности и преодолевает устойчивость к erm, cfr и lsaA.
|
Вид |
Описание штамма |
ибоксамицин |
клиндамицин |
|
Грамположительные |
|||
|
S. aureus |
КАТП 29213 |
0.06 |
0.125 |
|
S. aureus |
Клинический изолят; МЛУ, c-ermA |
1 |
>256 |
|
S. aureus |
Клинический изолят; msrA |
0.06 |
0.125 |
|
S. aureus |
Клинический изолят; cfr |
2 |
>128 |
|
S. epidermidis |
Клинический изолят; cfr |
8 |
>128 |
|
S. haemolyticus |
Клинический изолят; ЛНЗ-У, МЕТ-У |
0.06 |
2 |
|
S. pneumoniae |
Клинический изолят; c-ermB |
0.25 |
256 |
|
S. pneumoniae |
КАТП 700673; МЛУ |
0.5 |
>64 |
|
S. pyogenes |
КАТП 19615 |
0.03 |
0.06 |
|
E. faecalis |
КАТП 29212; lsaA |
0.06 |
16 |
|
E. faecalis |
Клинический изолят; c-ermB |
1 |
>256 |
|
E. faecium |
Клинический изолят; ВУЭ, vanA |
1 |
>64 |
|
C. difficile |
КАТП 700057 |
0.25 |
8 |
|
Грамотрицательные |
|||
|
B. fragilis |
КАТП 25285 |
0.5 |
1 |
|
E. coli |
КАТП 25922 |
8 |
>128 |
|
K. pneumoniae |
КАТП 10031 |
0.25 |
8 |
|
K. pneumoniae |
Клинический изолят; ФХ-У |
8 |
>128 |
|
K. oxytoca |
Клинический изолят; |
8 |
>128 |
|
A. baumannii |
КАТП 19606 |
4 |
>128 |
|
P. aeruginosa |
КАТП 27853 |
128 |
>128 |
|
H. influenzae |
КАТП 9007 |
0.5 |
8 |
|
N. gonorrhoeae |
Клинический изолят |
0.125 |
2 |
Примечания: МЛУ - множественная лекарственная устойчивость; c-ermA/B - конститутивно экспрессируемый ген A/B метилазы рибосомы эритромицина, гены резистентности к АБ; msrA - ген, кодирующий белок защиты мишени; cfr – разновидность рРНК-метилтрансферазы; ЛНЗ-У - линезолид-устойчивый; МЕТ-У - метициллин-устойчивый; lsaA – разновидность таргетных защитных белков; ВУЭ – ванкомицин-устойчивый энтерококк; vanA – разновидность гена резистентности; ФХ-У - устойчивый к фторхинолонам; КАТП - коллекция американских типовых культур.
(b) и (c) - cравнение ибоксамицина со стандартными АБ против клинических грамположительных (b) и грамотрицательных (c) изолятов демонстрирует дифференцированную активность класса оксепанопролинамидов.
b) Грамположительные изоляты
|
Вид |
Описание штамма |
ИБМ |
КЛМ |
ЦФТ |
ЛЕВ |
АЗМ |
ДОК |
ЛИН |
ВАН |
|
S. aureus |
КАТП BAA-1707; MRSA |
0.06 |
0.125 |
64 |
>128 |
1 |
0.25 |
2 |
1 |
|
S. aureus |
Клинический изолят; MRSA |
0.06 |
0.25 |
>128 |
1 |
1 |
64 |
2 |
2 |
|
S. aureus |
КАТП 700699; c-ermA |
2 |
>128 |
>128 |
32 |
>128 |
16 |
2 |
8 |
|
S. aureus |
Клинический изолят; cfr |
2 |
>128 |
128 |
8 |
>128 |
0.25 |
16 |
>64 |
|
S. pneumoniae |
Клинический изолят; MLSB |
0.25 |
>64 |
1 |
0.25 |
>64 |
2 |
4 |
2 |
|
S. pyogenes |
MMX 946; c-ermB |
0.25 |
>256 |
≤0.03 |
0.5 |
>64 |
0.125 |
1 |
0.5 |
|
E. faecalis |
Клинический изолят; ВУЭ |
1 |
>256 |
>256 |
128 |
>128 |
16 |
2 |
>128 |
|
E. faecalis |
Клинический изолят; ВУЭ |
2 |
>256 |
>256 |
64 |
>128 |
1 |
16 |
>128 |
|
E. faecium |
Клинический изолят; ВУЭ, ЛНЗ-У |
≤0.06 |
>64 |
>256 |
128 |
8 |
16 |
64 |
>256 |
|
E. faecium |
Клинический изолят; ВУЭ |
1 |
>256 |
>256 |
128 |
>128 |
0.25 |
4 |
>128 |
Примечания: ИБМ – ибоксамицин, КЛМ – клиндамицин, ЦФТ - цефтриаксон, ЛЕВ – левофлоксацин, АЗМ – азитромицин, ДОК - доксициклин ЛИН – линезолид, ВАН – ванкомицин, MRSA - устойчивый к метициллину S. aureus; MLSB - резистентность к макролидам, линкозамиду и стрептограмину B; ВУЭ – ванкомицин-устойчивый энтерококк; ЛНЗ-У - линезолид-устойчивый,
c) Грамотрицательные изоляты
|
Вид |
Описание штамма |
ИБМ |
КЛМ |
ЦФТ |
ЛЕВ |
АЗМ |
ДОК |
ЛИН |
ВАН |
|
E. coli |
Клинический изолят; |
8 |
>128 |
0.125 |
32 |
64 |
0.5 |
64 |
2 |
|
E. coli |
Клинический изолят; armA |
8 |
>256 |
≤0.06 |
≤0.06 |
4 |
2 |
128 |
>256 |
|
E. coli |
Клинический изолят; КБУ, NDM-1 |
8 |
64 |
>128 |
64 |
8 |
32 |
128 |
4 |
|
E. coli |
Клинический изолят; БЛРС |
8 |
128 |
64 |
16 |
4 |
8 |
64 |
2 |
|
E. coli |
Клинический изолят; МЛУ, АУМ |
8 |
>128 |
>128 |
32 |
4 |
32 |
128 |
64 |
|
K. pneumoniae |
Клинический изолят; КУЭ |
8 |
>128 |
>128 |
32 |
32 |
16 |
>128 |
8 |
|
K. pneumoniae |
Клинический изолят; 3ЦС-У |
16 |
>128 |
64 |
1 |
8 |
2 |
32 |
0.5 |
|
K. pneumoniae |
Клинический изолят; БЛРС |
16 |
>128 |
128 |
0.5 |
4 |
16 |
64 |
0.5 |
|
A. baumannii |
Клинический изолят; КБУА |
16 |
128 |
64 |
32 |
4 |
32 |
64 |
4 |
|
A. baumannii |
Клинический изолят; КБУА, МЛУ |
16 |
128 |
64 |
64 |
4 |
2 |
64 |
>128 |
Примечания: КБУ – карбапенем-устойчивый; NDM-1 – разновидность гена резистентности к АБ; БЛРС - бета-лактамаза расширенного спектра; АУМ - аминогликозид-устойчивая метилаза; КУЭ - капбапенем-устойчивые энтеробактерии; 3ЦС-У - устойчивый к цефалоспоринам третьего поколения; КБУА - карбапенем-устойчивый к A. baumannii.
Рентгеноструктурные исследования ибоксамицина в комплексе с нативной бактериальной рибосомой, а также с Erm-метилированной рибосомой, раскрыли структурную основу его высокой активности. Было доказано, что ибоксамицин имеет достаточную пероральную биодоступность, безопасен и эффективен при лечении как грамотрицательных, так и грамположительных бактериальных инфекций у мышей, что свидетельствует о способности метода полного химического синтеза производить новые АБ в эпоху нарастающей антибиотикорезистентности.
Обсудить последние новости со всеми коллегами России вы можете в чатах:
