«Омоложение» мозга при болезни Альцгеймера

7 сентября 2023 года в журнале Nature Medicine вышла статья ученых из Медицинской школы Университета Wake Forest о результатах первой фазы клинических исследований перспективного лекарства против болезни Альцгеймера (БА), которое словно «поворачивает время вспять» за счет борьбы с клеточным старением.

Масштаб проблемы

По данным ВОЗ в 2015 г. около 47,5 млн. человек во всем мире страдало деменцией, а в 2030 году предполагается увеличение числа таких пациентов почти в два раза. БА является самой частой причиной деменции, на ее долю приходится 60-70 % всех деменций. Для сравнения, по данным Alzheimer's Association, от БА страдает более 6,5 миллионов американцев, тогда как по РФ точной статистики нет, но предполагается, что около 1,3 млн. россиян живут с БА.

Крах бета-амилоида

Чтобы найти эффективные методы лечения болезни Альцгеймера и замедлить прогрессирование, ученые многие годы изучали белок бета-амилоид и добились большого прогресса в разработке новых лекарств, нацеленных на бета-амилоидные бляшки – один из признаков болезни Альцгеймера. Бета-амилоидные бляшки представляют собой скопления фрагментов белков в нейронах, которые предположительно ослабляют когнитивные функции. Однако все новые препараты из этой группы дали лишь скромные результаты. Вероятно, это связано с фальсификациями в исследованиях БА, которые не так давно были раскрыты и выявили, что хоть бета-амилоиды и играют определенную роль в патогенезе БА, но далеко не ключевую.

Новый путь

Исходя из всей известной информации о БА американские ученые решили пойти другим путем и направили свои силы на другую область – клеточное старение. «Стареющие» клетки – это «отжившие свой век», больные клетки, которые не могут должным образом восстановиться и не отмирают, когда это необходимо. Вместо этого у них нарушается нормальное функционирование, и они выделяют вещества, которые убивают окружающие здоровые клетки и вызывают воспаление. Со временем они продолжают накапливаться в тканях по всему телу, способствуя процессу старения, нейрокогнитивному дефициту и раку. В 2018 году наша команда обнаружила доказательства в пользу концепции "стареющих" клеток при БА у человека», – рассказала Miranda Orr, Ph.D, доцент кафедры геронтологии и гериатрической медицины медицинского факультета Университета Wake Forest.

Перспективное лечение

Исследователи перепрофилировали одобренные FDA препараты: дазатиниб (ингибитор киназ, предназначенный для уничтожения раковых клеток) использовали в сочетании с кверцетином – флавоноидом, антиоксидантом растительного происхождения.

«Наши предыдущие исследования показали, что комбинация этих двух препаратов воздействует на "стареющие" клетки и позволяет им умереть. Мы знаем, что они очищали "стареющие" клетки головного мозга на моделях мышей с БА, и уже было показано, что они безопасны для пациентов с другими заболеваниями», – отметила Orr.

Для текущего исследования, которое возглавлял Mitzi Gonzales, Ph.D из Научного центра здоровья Университета Техаса в Сан-Антонио, исследовательская группа набрала 5 участников в возрасте 65 лет и старше с симптомами ранней стадии БА. Участники получали перорально дазатиниб с кверцетином в течение 2 дней подряд, после чего в течение 2 недель не принимали лекарств. Цикл повторялся 6 раз и составил в общей сложности 12 недель.

«Нашей основной целью было определить, проникают ли лекарства в центральную нервную систему. Мы собрали образцы спинномозговой жидкости (СМЖ) пациентов до введения первой дозы лекарства и после введения последней дозы лекарства», – пояснила Orr. Исследовательская группа также собрала данные о безопасности и эффективности двух препаратов, отслеживая побочные эффекты. Они оценили биомаркеры старения в СМЖ и крови, а также оценили когнитивные способности и визуализацию мозга пациентов до лечения и после завершения 12-недельного исследования.

Первые результаты

Ученые обнаружили, что уровни дазатиниба и кверцетина увеличились в крови, а дазатиниб был обнаружен в СМЖ у 4 пациентов из 5. Кверцетин не был обнаружен в СМЖ ни у одного участника. Исследователи продемонстрировали, что комбинированная терапия выводит амилоид из мозга и снижает воспаление в крови. Лечение было безопасным, выполнимым и хорошо переносимым. Не было никаких существенных изменений функционирования мозга, что было определено путем оценки памяти и визуализации мозга.

«Нам не следует переоценивать результаты. В исследование было включено небольшое количество людей, причем не было группы плацебо», – отметила Orr. Ученые также наблюдали усиление воспаления в биомаркерах СМЖ. По мнению авторов, одно из возможных объяснений — временное усиление воспаления при гибели и удалении «стареющих» клеток.

Мнение эксперта

«Работа доктора Orr является важной частью исследований БА, поскольку фокус смещается от амилоида и тау-белка, классических признаков болезни, к тому, что в основе болезни лежит биология старения. Старение является ведущим фактором риска развития БА, и важно, чтобы эта область исследовала новые подходы к разработке терапевтических средств, таких как сенолитики, которые нацелены на биологическое старение. БА – многогранное заболевание, и, как и рак, нам потребуется несколько вариантов лечения, которые могут быть объединены и персонализированы, чтобы улучшить прогноз для миллионов пациентов, живущих с БА», — сказал Howard Fillit, M.D., соучредитель и главный научный сотрудник Фонда открытия лекарств против болезни Альцгеймера (ADDF).