Обзор исследований генетических предикторов тяжести течения коронавирусной инфекции
Коронавирус и генетика: обзор исследований
Генетические предикторы тяжести течения инфекции COVID-19
Глобальность и тяжесть последствий пандемии коронавируса SARS-CoV-2 обусловили повышенный интерес ученых к этой инфекции. По всему миру проводятся исследования, направленные на уточнение механизма заболевания, его жизнеугрожающих осложнений, а также эффективности лекарственной терапии. Коллектив исследователей из Волгоградского государственного медицинского университета (ВГМУ) Минздрава России во главе с И.Н. Шишиморовым опубликовал научную статью, посвященную обобщению информации о генетических предикторах тяжелого течения COVID-19, а также о фармакогенетических аспектах, определяющих вариабельность терапевтического ответа на препараты, рекомендованные при коронавирусе1. Мы изучили отчет команды ВГМУ, а также выводы зарубежных ученых и подготовили краткий обзор наиболее интересных аспектов исследования.
По данным ВОЗ на 13 сентября 2021 года, в мире зафиксировано 223 млн. 22 тыс. 538 случаев заражения инфекцией SARS-CoV-19. Из числа заболевших 4 млн. 602 тыс. 882 чел. умерли от осложнений инфекции2. Таким образом, смертность от коронавируса на сегодняшний момент составляет 2,06%. Ранее глава ВОЗ Тедрос Гебрейесус в своем заявлении называл аналогичную цифру для гриппа – 1%3. Таким образом даже в условиях глобальной вакцинации и «перестройки» систем здравоохранения многих стран под борьбу с COVID-19, эта инфекция остается в 2 раза более опасной для жизни, чем давно циркулирующий в популяции грипп.
Мембрано-связанная сериновая протеаза
Одним из направлений поиска генетически обусловленных предикторов тяжелого течения COVID-19 является изучение фермента под названием «мембрано-связанная сериновая протеаза» (TMPRSS2). SARS-CoV-2 проникает в клетку с помощью поверхностных S-белков. Исследования показывают, что для активации вирусного S-белка необходим фермент TMPRSS2, взаимодействие с которым облегчает внедрение вируса в клетку4. Ген фермента TMPRSS2 подвержен генетическому полиморфизму. В частности, речь идет о полиморфизмах rs383510 и rs464397 (с гомозиготным генотипом TT), rs2070788 (с генотипом GG) и rs469390 (с генотипом АА). Они показывают высокую экспрессию гена в легких пациентов, а значит, веротяно, ассоциированы с более тяжелым течением заболевания. Также показано, что население Восточной Азии имеет более низкую частоту генотипов с высокой экспрессией гена этого фермента по сравнению с жителями Северной Америки, Южной Америки и Европы5.
Ангиотензинпревращающий фермент 2 (АПФ 2)
АПФ 2 – это металлофермент, который экспрессируется во многих тканях организма, но особо сосредоточен в пневмоцитах II типа и энтероцитах тонкого кишечника. Основной функцией АПФ 2 является преобразование вазоконстриктора ангиотензина II в противоположный по эффекту вазодилататор ангиотензин 1-7. Однако в контексте эпидемиологии COVID-19 АПФ 2 интересен своим сродством к поверхностным S-белкам вируса.
Исследования показывают, что в результате высокоафинного соединения коронавируса с АПФ 2 происходит проникновение в клетку хозяина. При этом, установлено, что синтез АПФ 2 связан с полиморфизмом гена, кодирующим этот белок. Ученым удалось определить 13 полиморфизмов, обеспечивающих быстрое и эффективное взаимодействие АПФ 2 с поверхностным белком S1 коронавируса: rs1434130600, RS1395878099, RS142984500, RS756231991, RS1244687367, RS73635825, RS778500138, RS867318181, RS763395248, rs4646116, rs778030746, rs1199100713 и rs781255386. Можно говорить о связи указанных полиморфизмов с повышением тропности легочной ткани к SARS-CoV-196.
Дипептидилпептидаза-4 (DPP4)
DPP4 – это мембранный фермент, выполняющий роль неспецифической протеазы. Он расщепляет ряд эндогенных субстратов, включая факторы роста и нейропептиды. В ряде новейших исследований рассматривается роль DPP4 в праймировании поверхностного S-белка коронавируса в момент проникновения последнего в клетки7. Также был обнаружен однонуклеотидный полиморфизм гена DPP4 (rs13015258), который ассоциируется с высокой экспрессией и ростом летальности среди пациентов с COVID-19, страдающих сахарным диабетом II типа8.
Толл-подобные рецепторы (TLR)
TLR – это класс мембранных рецепторов, в функции которых входит распознавание структурных компонентов инфекционных агентов и запуск реакций клеточного иммунитета. Существует 10 подтипов толл-подобных рецепторов, однако во взаимодействии с SARS-CoV-2 участвует преимущественно TLR7. В одном из зарубежных исследований содержатся данные о низкой экспрессии гена Х-хромосомы, кодирующего TLR7.
Как следствие, в таких случаях наблюдается сниженная активность интерферонов I и II типов, которое сопровождается развитием тяжелых форм коронавирусной инфекции9.
Главный комплекс гистосовместимости (они же Человеческие лейкоцитарные антигены или HLA)
HLA выполняет функцию презентации различных антигенов T-лимфоцитам. В новейшем исследовании от 2020 года было показано, что генотип HLA-B*46:01 обладает самой низкой связывающей способностью с белками SARS-CoV-2, что, вероятно, является предиктором более тяжелого течения заболевания. Похожая ситуация предсказана и для генотипов HLA-A*25:01 и HLA-C*01:02.
Интерферон
Интерферон является важным звеном в борьбе с вирусами. В то же время, генетические отклонения, определяющие низкую функциональную активность интерферонового ответа 1 типа зачастую характеризуются жизнеугрожающим течением вирусных инфекций. Авторы одного из зарубежных исследований обнаружили мутацию, связанную со сниженной активацией интерферонового пути и более тяжелым течением коронавирусной инфекции11. Речь идет о полиморфизме rs12252C/C в гене IFITM3.
Также в обзоре присутствует подборка зарубежных исследований связи генетического полиморфизма системы цитокинов и тяжести течения COVID-19. Однако, ни в одной из работ достоверной связи такого рода не обнаружено.
Источники:
1) И.Н. Шишиморов, О.В. Магницкая, Ю.В. Пономарева. Генетические предикторы тяжести течения и эффективности фармакотерапии COVID-19. Фармация и фармакология. 2021
2) WHO Coronavirus (COVID-19) Dashboard, дата обращения 13.09.2021 г. https://covid19.who.int
3) WHO Director-General's opening remarks at the media briefing on COVID-19, 3.03.2020 г. https://www.who.int/director-general/speeches/detail/who-director-general-s-opening-remarks-at-the-media-briefing-on-covid-19---3-march-2020
4) Shulla A., Heald-Sargent T., Subramanya G., Zhao J., Per- lman S., Gallagher T. A. Transmembrane Serine Protease Is Linked to the Severe Acute Respiratory Syndrome Coronavirus Receptor and Activates Virus Entry // Journal of Virology. – 2011. – Vol. 85, No. 2. – P. 873–882.
5) Irham L.M., Chou W.H., Calkins M.J., Adikusuma W., Hsieh S.L., Chang W.C. Genetic variants that influence SARS-CoV-2 receptor TMPRSS2 expression among population cohorts from multiple continents // Bio- chemical and Biophysical Research Communications. – 2020.
6) Devaux C.A., Pinault L., Osman I.O., Raoult D. Can ACE2 Receptor Polymorphism Predict Species Susceptibility to SARS-CoV-2? // Frontiers in Public Health. – 2020.
7) Ibrahim I.M., Abdelmalek D.H., Elshahat M.E., Elfiky A.A. COVID-19 spike-host cell receptor GRP78 binding site pre- diction // Journal of Infection. – 2020. – Vol. 80, No. 5.
8) Senapati S., Kumar S., Singh A.K., Banerjee P., Bhagavatula S. Assessment of risk conferred by coding and regulatory variations of TMPRSS2 and CD26 in susceptibility to SARS- CoV-2 infection in human // Journal of genetics. – 2020. – Vol. 99, No.1.
9) Van der Made C.I., Simons A., Schuurs-Hoeijmakers J., van den Heuvel G., Mantere T., Kersten S., et al. Presence of genetic variants among young men with severe COVID-19 // JAMA. – 2020.
10) Nguyen A., David J.K., Maden S.K., Wood M.A., Weeder B.R., Nellore A., Thompson R.F. Human Leukocyte Antigen Susceptibility Map for Severe Acute Respiratory Syndrome Coronavirus 2 // Journal of Virology. – 2020.
11) Zhang Q., Bastard P., Liu Z., Le Pen J., Moncada-Velez M., Chen J., et al. Inborn errors of type I IFN immunity in pa- tients with life-threatening COVID-19 // Science. – 2020. – Vol. 370, No. 6515.
Обсудить последние новости со всеми коллегами России вы можете в чатах:
