Cиндром Гийена-Барре: диагностика, течение и терапия

Течение и терапия синдрома Гийена-Барре

Об этиологии и патогенезе синдрома Гийена-Барре (ГБС) мы писали в прошлой публикации.

Первыми симптомами ГБС могут являться парестезии пальцев конечностей (поражение дистальных отделов периферической нервной системы), за которыми следует прогрессирующая, симметричная слабость мышц нижних конечностей, В дальнейшем развивается нарушение походки. Болезнь прогрессирует в течение короткого времени, возникает слабость верхних конечностей и развиваются паралич черепных нервов. Черепные нервы поражаются в 50-90% случаев при СГБ, при этом наиболее часто вовлекаются VII, IX и X пары¹. Развивающиеся вялые пара— и тетрапарезы, сопровождающиеся сухожильной гипо— или арефлексией. Поражение вегетативных нервов зачастую проявляются:

• головокружениями
• гипертонией
• чрезмерным потоотделением и тахикардией.

Примерно у половины пациентов боль может быть относительно длительное время единственной жалобой, что затрудняет диагноз. В целом от 54 до 89% пациентов испытывают боль включая:

• болезненные парестезии
• боли в спине
• мышечные боли и менингизм.

Болевой синдром в 1/3 случаев предшествует развитию мышечной слабости длительное время, что затрудняет постановку диагноза.

Примерно у четверти пациентов развивается дыхательная недостаточность, требующая ИВЛ. Вегетативная дисфункция (преимущественно нарушение сердечно-сосудистой регуляции) присутствует примерно у 2/3 пациентов, хотя ее тяжесть сильно варьируется. Задержка мочи наблюдается у 10%-15% больных^2,3. Атаксия и боль чаще встречаются у детей, чем у взрослых.

СГБ монофазное заболевание, обычно достигающее максимального развития клинической симптоматики в течение 2-6 недель. За прогрессирующей фазой обычно следует фаза плато продолжительностью от 2 дней до 6 месяцев до того, как начнется регресс заболевания⁴. В большинстве клинических случаев встречаются две формы СГБ, которые различаются по своим клиническим, электрофизиологическим и гистологическим особенностям:

• острая моторная сенсорная аксональная нейропатия (AMSAN)
• острая воспалительная демиелинизирующая полирадикулонейропатя (AIDP).

AIDP это сенсомоторная форма СГБ, которая часто сопровождается дефицитом черепно-мозговых нервов, вегетативной дисфункцией и болью. Это состояние характеризуется демиелинизирующей полиневропатией при электрофизиологическом исследовании. Напротив, AMAN представляет собой чистую моторную форму СГБ, при которой аксональная полиневропатия клинически сопровождается сенсорным дефицитом, что подтверждается при электрофизиологическом обследовании.

Синдром Миллера Фишера (MFS) встречается реже первых двух вариантов СГБ и характеризуется клинической триадой: офтальмоплегия, атаксия и арефлексия. У большинства пациентов диплопия является основным симптомом. Пациенты с MFS обычно имеют хороший прогноз, хотя, следует отметить, что в некоторых случаях у пациентов может развиться слабость конечностей и дыхательная недостаточность (так называемый синдром перекрытия MFS-GBS)^5,6.

Встречаются и атипичные формы СГБ, которые сложно диагностируются и являются скорее диагнозом-исключением. Зафиксированы единичные случаи не симметричного ослабления сухожильных рефлексов или наоборот, их усиления. О таких, атипичных формах СГБ так же не стоит забывать.

Диагностика

Диагноз СГБ устанавливается на основании анамнеза, результатов физикального обследования и нейрофизиологических данных (наличие признаков генерализованного неврального поражения⁷. Вместе с тем, основным видом лабораторной диагностики является исследование спиномозговой жидкости (СМЖ). В СМЖ выявляется повышенная концентрация белка без белково-клеточной диссоциации (без плеоцитоза) в первые 2 недели заболевания. Плеоцитоз выше, чем 50 клеток/мм3, свидетельствует против диагноза ГБС следует исключать другие причины нервно-мышечных нарушений⁷. Всем пациентам с подозрением на СГБ следует проводить электронейромиографию (ЭНМГ). Это единственный инструментальный метод диагностики, позволяющий подтвердить диагноз СГБ и уточнить характер патологических изменений (демиелинизирующий или аксональный) и их распространенность. Исследования нервной проводимости полезны для выявления субфенотипа типа СГБ и исключения расстройств, которые могут имитировать СГБ.

AIDP, AMAN и AMSAN трудно отличить только по клиническим признакам; ключевым тестом для диф.диагностики является электрофизиологическое исследование. Исследования нервной проводимости могут быть нормальными почти у трети пациентов, если они проводятся в течение первых 4 дней, но часто наблюдается отсутствие или задержка F-волн, особенно в нижних конечностях⁸.

Дифференциальную диагностику следует проводить с такими опасными заболеваниями как ботулизм, клещевой энцефалит, полиомиелит и миастениями.

Терапия

Как было сказано ранее, СГБ — острое иммуноопосредованное заболевание нервной системы, поэтому для улучшения результатов и предотвращения инвалидности обычно назначают иммуномодулирующую терапию. В нескольких рандомизированных контролируемых исследованиях было установлено, что высокообъемный терапевтический плазмоферез (ПФ) и высокодозное введение иммуноглобулинов (ВВИГ) являются эффективными методами иммунотерапии СГБ. При этом не рекомендуется применение обоих методов лечения одновременно. Целесообразно терапию иммуноглобулинами проводить после плазмофереза, но не наоборот⁷. Это объясняется механизмами действия каждого из методов.

Следует отдельно подчеркнуть, что терапия глюкокортикостероидами (ГКС) не оправдала ожиданий и, в настоящее время, считается не эффективной. Так, было предложено несколько схем терапии КГС, основанных на исследованиях in vitro, наблюдениях in situ или данных на животных моделях, которые не дали результатов или были опробованы в небольших когортах в отдельных случаях СГБ без убедительной эффективности.

Впервые ПФ для лечения пациента с острой полинейропатией был применен в 1978 году. На фоне ПФ у пациента отмечалась выраженная положительная динамика, до полного излечения⁹. ПФ стал первым валидированным методом лечения СГБ и был признан «золотым стандартом». Курс терапии состоит как правило из 3-5 сеансов ПФ в течение 1-2 недель. За одну процедуру можно провести до 50 мл/кг плазмы. В качестве обменной жидкости рекомендовано использовать альбумин, а не свежезамороженную плазму ¹⁰. Механизм действия ПФ при СГБ точно не известен. Однако он может неспецифически удалять циркулирующие аутоантитела, иммунные комплексы, факторы комплемента, цитокины и другие провоспалительные гуморальные медиаторы, которые способствуют иммунопатогенезу СГБ¹¹. Основываясь на клинических наблюдениях, ПФ может уменьшить степень демиелинизации или повреждения аксонов с ускорением клинического выздоровления по сравнению только с поддерживающим лечением¹². Нарушения гемостаза, нестабильный сердечно-сосудистый статус, активная инфекция и беременность считаются относительными противопоказаниями к ПA. Отсутствие аппаратов для Плазмофереза, необходимость тщательного мониторинга процедуры и его потенциально серьезные побочные эффекты ограничивают общее использование ПФ при СГБ.

Внутривенное введение высоких доз иммуноглобулина(ВВИГ) является другим проверенным методом лечения СГБ. В 1988 году впервые сообщалось об использовании внутривенного введения ВВИГ у восьми пациентов с тяжелой формой СГБ с положительным эффектом. В дальнейшем крупные рандомизированные исследования подтвердили эффективность такого лечения. Стандартная доза внутривенной инъекции при СГБ составляет 0,4 г/кг массы тела пациента, ежедневно в течение пяти дней, в общей сложности 2 г/кг на курс терапии⁷. Предполагается, что ВВИГ модулирует иммунную систему несколькими способами, однако точный механизм действия не установлен. Вероятно происходит:

• ограничение выработки аутоантител и нейтрализация аутоантител с помощью антиидиотипических АТ
• ингибирование активации комплемента и образования мембраноатакующего комплекса (МАК)
• модулирование экспрессии и функции Fc-рецепторов на макрофагах и других эффекторных клетках
• подавление цитокинов, хемокинов и молекул адгезии
• модуляция функций Т-клеток и вмешательство в распознавание патогенных антигенов ^13,14.

В результате ВВИГ имеет место уменьшение демиелинизации и повреждения аксонов с последующим ускорением клинического выздоровления и улучшением результатов. Следует отдельно подчеркнуть, что ВВИГ на протяжении курса терапии должен быть одного торгового наименования (от одного производителя) т.к. входящие состав иммуноглобулинов и вспомогательных веществ могут варьироваться в зависимости от производителя и могут, как минимум, снизить эффект от лечения или увеличить риск развития нежелательных явлений. Гиперкоагуляция, высокий уровень триглицеридов или гипергаммаглобулинемия могут рассматриваться как относительные противопоказания к ВВИГ из-за повышенного риска тромбоэмболических осложнений¹⁴. ВВИГ не противопоказаны при беременности. Следует применять с осторожностью использовать ВВИГ у пациентов с ишемической болезнью сердца, застойной сердечной недостаточностью, недавним тромбозом глубоких вен, заболеванием почек в анамнезе. Так же ВВИГ противопоказан пациентам с селективным дефицитом IgA из-за риска анафилаксии. Замедление скорости инфузии, введение внутривенных жидкостей после переливания, использование марок с низкой осмоляльностью и скрининг на дефицит IgA должны помочь в снижении рисков развития нежелательных явлений.

В 1952 году впервые сообщалось об успешном применении кортикостероидов при лечении пациента с СГБ, и в течение многих лет они использовались в качестве альтернативного метода лечения. Однако последующие исследования, проведенные в 1970-х годах, показали, что кортикостероиды неэффективны при СГБ¹⁵. Кокрановский систематический обзор шести клинических исследований с участием 587 пациентов с СГБ, получавших различные формы и дозы кортикостероидов, не показал существенной разницы в уровне смертности или инвалидности по сравнению с пациентами, принимавшими плацебо. На основании имеющихся данных стероиды не рекомендуются для лечения пациентов с СГБ. Предполагается, что антирепаративные эффекты кортикостероидов после повреждения аксонов могут противодействовать их первоначальным противовоспалительным эффектам при СГБ, что не приводит к заметной пользе по сравнению с плацебо¹⁶.

Несмотря на значительные достижения в области молекулярной биологии за последние 30 лет, многочисленные публикации о патогенезе СГБ и успехах в разработке специфичных иммуномодулирующих методов лечения ревматоидного артрита, псориаза, воспалительных заболеваний кишечника, рассеянного склероза и рака, эффективных разработок для лечения СГБ и других иммуноопосредованных расстройств периферической нервной системы не хватает. Крайне важно учитывать роль гематоэнцефалического барьера в патогенезе СГБ при проведении терапии. Новые методы специфического лечения СГБ с использованием нейтрализующих функцию антагонистов, таких как гуманизированные моноклональные антитела в настоящий момент находятся на разных этапах клинических исследований.

Источники

1. Кантимирова Е.А., Синдром Гийена-Баарре — актуальная проблема неврологии. ВЕСТНИК Клинической больницы. 2009. № 5138-41
2. van Doorn, P. A., Ruts, L. & Jacobs, B. C. Clinical features, pathogenesis, and treatment of Guillain—Barré syndrome. Lancet Neurol. 2008 7, 939–950
3. Ruts, L. et al. Pain in Guillain-Barré syndrome: a long-term follow-up study. Neurology. 2010. 75, 1439–1447
4. Fokke, C. et al. Diagnosis of Guillain-Barré syndrome and validation of Brighton criteria. Brain. 2014. 137, 33–43.
5. Mori, M. & Kuwabara, S. Fisher syndrome. Curr. Treat. Options Neurol. 2011. 13, 71–78.
6. Mori, M., Kuwabara, S. & Yuki, N. Fisher syndrome: clinical features, immunopathogenesis and management. Expert Rev. Neurother.2012. 12, 39–51.
7. Синдром Гийена-Барре. Клинические рекомендации.
8. Kurt Incesu T, Secil Y, Tokucoglu F, et al. Diagnostic value of lumbar root stimulation at the early stage of Guillain-Barré syndrome. Clin Neurophysiol. 2013;124:197—203.
9. Brettle RP, et al. Treatment of acute polyneuropathy by plasma exchange. Lancet 1978. 2:1100/
10. Efficiency of plasma exchange in Guillain-Barre syndrome: role of replacement fluids. French Cooperative Group on Plasma Exchange in Guillain-Barre syndrome. Ann Neurol. 1987;22:753—61.
11. Raphael JC, et al. Plasma exchange for Guillain-Barre syndrome. Cochrane Database Syst Rev. 2002. 2:CD001798.
12. Hughes RA, et al. Practice parameter: immunotherapy for Guillain-Barre syndrome: report of the Quality Standards Subcommittee of the American Academy of Neurology. Neurology. 2003. 61:736–40
13. Buchwald B, , et al. Intravenous immunoglobulins neutralize blocking antibodies in Guillain-Barre syndrome. Ann Neurol. 2002. 51:673–80.
14. Dalakas MC. Intravenous immunoglobulin in autoimmune neuromuscular diseases. JAMA. 2004. 291:2367–75.
15. Hughes RA, Swan AV, van Doorn PA. Corticosteroids for GuillainBarre syndrome. Cochrane Database Syst Rev. 2010. 2:CD001446
16. Hughes RA, Brassington R, Gunn AA, van Doorn PA. Corticosteroids for Guillain-Barre syndrome. Cochrane Database Syst Rev. 2016. 10:CD001446